肿瘤精准医疗领域存在的认识误区

　　精准医疗领域有几个误区存在，其中一个很核心的误区就是“基因特别多、药特别少”从某种角度来说，这个死牢的出发点是非常正确的。因为做精准治疗，最关键不在于精准，而在于首要要有治疗，因为有了治疗方法，而治疗不精准，所以我们才谈精准治疗。目前，肿瘤免疫治疗还处于初级阶段，临床中谈到的精准治疗主要是指靶向治疗。然而，目前靶向治疗对应的药物相对有限，尤其在中国被CFDA批准的药物，所以给人的感觉是，精准医疗的发展空间相对较小，会认为现在的情况是“雷声大、雨点小，概念多、实践少”。因为会有人认为现在的药物对应的人群太少，虽然可能会很精准，但精准到只有2%的患者适用，是很有临床价值，但临床实践价值较小。

　　本次会议上，我谈到的最核心的一点是我们对药物靶点的认知是不断发生变化的，这主要有两个原因。一是基因检测技术水平的提高，我们常规对基因突变图谱的认知是基于美国的TCGA数据库，这个数据库检测了几万个样本，每种肿瘤类型少则几十个，多则上百甚至上千个样本。这个图谱的结果主要发表在多个顶级杂志上，但随着诊断测序技术的不断完善，分析方法的不断提高，我们发现两者之间存在很大差异。我在报告中重点讲到研究型检测和诊断型检测的数据结果并不一样，虽然都是二代测序，但测序深度完全不同，所检测的变异形式也不一样。基于超深度测序（大于800×）和新型的算法，我们发现基于TCGA的数据库所理解的基因变异图谱的认知是非常狭隘的，很多基因变异图谱是以前未被我们认识到的。二是对基因的认知，很多人对信号通路中的基因功能认知不足，大部分人认为的药物靶点是一个基因，其实，精准治疗寻找的是一群标志物，甚至都不一定是基因变异作为标志物。比如，不是说PD-1、PDL-1单抗的疗效预测标志物就仅仅是PD-1、PDL-1的表达，可能还有免疫细胞的含量和分布，也有整个肿瘤负荷作为标志物，包括突变次数作为标志物，还有其他基因缺陷作为标志物。所以，一种药物其疗效本身对应的标志物和靶点，需要加以区分，靶点可能是1个、2个或3个，最多3~4个，但其标志物却有很多，由于肿瘤信号通路之间存在相关影响，考虑到这些，标志物会更多。

　　目前主流的，特别是既往3个月基于我们的临床检测数据发现，在肝癌方面普遍认为靶点很少的情况下，我们用诊断型检测却发现它的可靶向用药变异非常多，这是一个福音，因为临床专家一旦认识到这一点，马上获益的一定是老百姓。

　　另外，数据的正确解读可能带来精准治疗机会。比如一个家族的患者明显具有遗传性，有遗传症状和表型，但基因检测的结果却不能把它注释出来，这会影响这部分比例，也会影响遗传性疾病的家系筛查。一个明显家族聚集疾病，但就是找不出原因，就不能确认它是遗传病，不能做预防性筛查甚至预防性的临床干预，因为它有可能是因为家族生活习惯所致，比如一个家族由于生活习惯原因得了食管癌或结肠癌，也是有可能的。这几个因素加到一起，从检测方面的灵敏性，包括它使用了诊断级的检测方法，注释的方法，包括对信号通路的理解，有一组基因作为标志物，这才能真正发挥精准医疗所带来的临床获益。这时会发现治疗人群覆盖度大大增加，这是精准医疗非常核心的问题，也是当下精准医疗的立命之本。当适用人群特别少的时候，这种治疗方法就变成了一种奢侈品，只有极少数人能从中获益，这是值得大家交流的一个问题。

　　对精准医疗的认识需要时间积淀

　　认识精准医疗是需要时间的，任何一个东西都是一开始出现热潮，热潮之后开始冷静，进入成熟期，然后逐渐演化。什么是真正的精准医疗？很多人把精准医疗当做基因指导的靶向治疗。其实，精准治疗是一个医学哲学层面上的概念，它是一个医疗理念，而非一种纯粹的技术。放化疗也存在精准治疗的空间，沈琳院长在本次会上谈到免疫治疗也同样需要精准治疗。只要治疗效果没能实现100%，这个治疗就存在精准治疗的提升空间。精准治疗不是二代测序，只是说现在起步的精准治疗主要在靶向治疗方面取得了进展，而它主要是以二代测序为主。但免疫治疗不是以二代测序为主，有免疫细胞分布的一个标志，不是测序能检测的。即使现在的靶向治疗，若抗血管生成的靶点不在肿瘤细胞里，也无法仅仅通过针对肿瘤细胞进行二代测序寻找标志物。

　　所以说，精准医疗其实是一个医疗理念，这个理念不是奥巴马提出的，而是在三四千年前医学出现之时，大家就意识到人与人之间存在差异，只是肿瘤领域临床治疗效果的差异更大。因为肿瘤发生中相当重要的一个角色就是肿瘤基因组的演化，而实现肿瘤精准治疗主要来自于对基因组的解析。当然，突破精准医疗从美好愿景到真正实践还有很长的路要走。美国在2012年就大规模启动开展精准医疗，但为何今年才被提上议事日程，是因为美国经过大量实践，才逐渐明晰精准治疗的路径，他们走了很多弯路。所以说，目前中国有一个很好的“弯道超越”机会，我们可以借鉴美国的数据，但不能照搬美国数据，可以用更精准的方法获得更加精准的数据。精准医疗这个医学理念需要和现有各种治疗方式相结合。

　　精准医疗不是二代测序，只是说现在二代测序是靶向治疗中一种重要的辅助诊断手段。随着未来越来越多的治疗方式出现，精准医疗的技术平台都会结合在一起，这是对精准医疗的正确认识。可能未来3~5年还是以二代测序为主，因为新的精准诊断技术突破不是1~2年能实现的，而需要5~10年的时间。所有技术都是为精准治疗的理念服务的。如果一个新技术出现，我们需要学会用它来改变临床实践。