胃癌是危害人类健康的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率居全球第二位。尽管近年来胃癌的诊断及手术治疗有了长足的进步，其预后仍然很差。既往胃癌预后的多因素分析表明，胃癌预后与肿瘤分期、组织学类型等因素有关，局部进展期胃癌，特别是肿瘤TNM分期为T3-4 N2-3时，总体生存期仍不理想，亟需要合理的综合治疗方案。

　　新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy）指手术治疗前给予患者的全身性化疗，相对于术后化疗有以下优势：1.患者术前一般健康状况更好，可以予全身化疗剂量；2.降低原发肿瘤分期从而达到更高的R0切除率；3.微小转移灶可能在早期得到根治；4.肿瘤灭活能减少腹腔肿瘤播散转移可能。越来越多的研究表明术前诱导化疗后再行手术治疗已成为治疗局部进展期胃癌的主要策略。

　　肿瘤手术切缘状况、肿瘤病理反应均与肿瘤患者生存期息息相关.肿瘤退缩分级（TRG），最早由Mandard于1994年首次提出，分为TRG1级（肿瘤细胞全部消失）至TRG5级（肿瘤组织无改变）共5级，根据残留癌细胞及纤维化程度，病理缓解被定义为术后标本镜下评估TRG1—3级，并认为可作为无疾病生存的独立预测因素。研究发现，围术期应用卡培他滨或卡培他滨联合贝伐单抗（ECX+/-Bev），R0切除患者（R0 vs.others P＜0.001）和Mandard TRG1/2级患者（TRG1/2 vs. others P＜0.001）的生存明显增加。

　　当然不同位置（食管OE、胃试管交界处GEJ还是胃gastric）和不同组织学类型（肠型、弥漫型）的肿瘤，其临床病理特点也不尽相同，最终的治疗方案需根据术前治疗的个体反应进行调整。一项FFCD/ACCOD多中心III期临床试验共纳入224例患者，均为腺癌，其中GEJ 64%、Stomach 25%、OES 11%，围术期化疗联合组根据情况给予术前2-3个周期和术后3-4个周期的顺铂+氟尿嘧啶（CF），结果显示R0切除率（84% vs. 74%，P＜0.05）和OS（5年生存率38% vs. 24%）较单纯手术组均明显提高。进一步的亚组分析显示，GEJ的HR为 0.57，低于总体人群HR 0.67，表明这种围术期化疗联合手术治疗可能对胃食管交界处肿瘤的疗效更显著。另一项Cross研究则证实了术前给予患者（包括366例腺癌和鳞状细胞癌，OES 76%，GEJ 24%）卡铂、紫杉醇和一定剂量的化疗后，R0切除率（82% vs. 59%，P＜0.05）和OS（5年生存率47% vs. 34%）均明显提高，亚组分析显示腺癌HR 0.73高于总HR 0.66，但是本研究中GEJ肿瘤仅占24%，试验结果有待进一步证实。

　　前述临床研究表明，与单纯手术治疗相比，围术期给予放化疗治疗似乎能明显提高患者的OS或R0切除率。那么围术期的最佳放化疗方案是什么呢？

　　Cunningham等研究者进行的一项研究UK MRC OE05试验比较了不同化疗方案的效果，纳入患者均为食管下端或胃食管交界处的腺癌，临床肿瘤分期包括I和II期，并排除T1/2 N0期，EUS和CT检查均为肿瘤可切除，随机分为两组，于术前分别给予2个周期的CF（D1：顺铂80 mg/m2  ，D1-4： 5-氟尿嘧啶1g/m2   ，每3周一次）和4个周期的ECX（D1：表阿霉素50mg/m2 +顺铂60 mg/m2 ，D1-21：卡培他滨1250 mg/m2 ，每3周一次）。结果表明，ECX组的Mandard TRG 明显高于CF组（7.2% vs. 1.9%），但同时毒副反应也明显增高（47% vs. 30%，P＜0.05），但是PFS（P=0.06）和OS（P=0.86）的差异均无统计学意义。

　　近年来，以多烯紫杉醇（docetaxel）为基础的三药联合化疗方案引起研究者的重视，与传统的ECF、ECX或PLF比较，无论是与顺铂和5-氟尿嘧啶联合（mDCF或TCF），还是顺铂和卡培他滨（DCX），亦或奥沙利铂和5-氟尿嘧啶（FLOT）联合，pCR或TRG1%均有明显提高。这或许为以后的治疗方案提供了新的更有效的选择。尤其是针对FLOT4，研究者进行了如下临床试验：入组患者为胃癌或胃食管交界癌，I-III期，T2-4N0-3M0或T1-4N1-3M0。FLOT组术前术后分别给予docetaxel 50 mg/m2 ，5-氟尿嘧啶2600 mg/m2 ，亚叶酸200 mg/m2 ，奥沙利铂85 mg/m2 ，每2周一次，共四个周期。ECF（X）组术前术后分别给予表阿霉素50 mg/m2 ，顺铂60 mg/m2 ，5-氟尿嘧啶200 mg/m2 或卡培西滨625 mg/m2  PO Bid（D1-21），每3周一次，共三个周期。II期试验的主要终点为pCR， III期的为OS，HR 0.76，power 80%，P＜0.05具有统计学意义。结果显示，FLOT组的pCR（TRG1）和pCR+pSR(TRG1/2)均明显高于ECF（X）组（16% vs. 6%，P＜0.05；37% vs. 23%，P＜0.05）。Lauren分型是临床中简便且有效的胃癌分类方法之一，将胃癌的组织形态和细胞特点分为弥漫型、肠型和混合型。本研究也基于Lauren分型对不同组织类型的pCR进行了亚组比较，结果显示总体pCR为肠型（16.1%）＞混合型（5.6%）＞弥漫型（2.7%），而接受FLOT方案的患者pCR为肠型（23.1%）＞弥漫型（2.9%）＞混合型（0%）。而与前文EO05试验中的CF方案比较，FLOT方案中患者的pCR提高了14%。

　　综上所诉，局部晚期胃癌最佳的新辅助化疗方案有：1、双周期的CF；2、恩环霉素为基础的三联用药如ECF、ECX和EOX；3、以多烯紫杉醇为基础的FLOT。具体的选择方案应根据患者的不同亚型具体考虑。

　　随着靶向治疗的发展，将来新辅助化疗的研究方向必然与靶向治疗药物有关。例如，针对原癌基因人类表皮生长因子受体2（Her2基因）阳性和阴性的胃癌或胃食管交界癌，他们分别设计了PETRARCA/FLOT6和RAMSES/FLOT7试验，前者比较围术期单用FLOT4x和联合应用FLOT4x/trastuzumab/pertuzumab+术后抗体维持对T2-4N1-3期肿瘤的影响，后者比较围术期单用FLOT4x和联合应用FLOT4x/ramucirumab+术后抗体维持对T2-4N1-3期肿瘤的影响，试验主要终点均为II期pCR，III期DFS或OS。目前患者已入组，期待最终结果。

　　辅助治疗作为防止肿瘤复发、转移的有效方法，显示出了重要的价值，特别是对于局部进展期胃癌，近年来包括辅助放疗和辅助化疗在内的综合治疗逐渐成为研究者关注的重点。由SWOG牵头的一项III期临床研究的有了最新进展，该研究纳入Ib-IV期无远处转移的胃癌和胃食管交界癌患者，随机分为术后放化疗组和单手术组，前者在给予总量45Gy放疗的同时接受5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙联合化疗。结果显示放化疗组患者的OS和RFS与单手术组比较均有显著获益。值得注意的是，研究中仅有21%的患者是胃食管交界癌即贲门癌，仅10%的患者进行了D2术。而在一些欧洲研究者进行的试验中，放化疗组和对照组的OS并没有明显差异。亚洲的中国、日本、韩国等地也进行过类似研究，患者术后接受1年的S-1（口服氟嘧啶）或6各月的奥沙利铂和卡培他滨，与对照组比较，DFS均明显获益（HR 0.653，95% CI 0.537-0.793；HR 0.56，95%CI 0.44-0.72，P＜0.0001）。欧洲的情况则有所不同，单项研究并未得出上述的阳性结果，但是Gastric Group 的一项Meta分析则显示，辅助化疗组的OS有显著获益，5年OS由49.6%升至55.3%（HR 0.82 ，95% CI 0.76-0.90，P＜0.001）。所以，术后辅助放化疗可能提高胃癌和胃食管交界癌患者的总生存期和无病生存期，但这仍需大量多中心临床研究得以证实。

　　综上所述，对于进展期胃癌和胃食管交界癌包括T2-4N+的各分期肿瘤，应给予多模式治疗。对于这部分患者来说，术前给予新辅助化疗或围手术期化疗，术后继予辅助化疗是必要的。具体到化疗来说，方案应至少包含一种铂类和氟嘧啶，如CF方案，如果需要联合第三种药物，则推荐多烯紫杉醇，如FLOT方案。