王亮 中山大学肿瘤防治中心

　　对多发性骨髓瘤的治疗时机

　　MM好发于老年人，多数患者在出现症状（所谓的CRAB：高钙血症，肾功能损伤，贫血及骨骼损害）之前，处于冒烟型骨髓瘤（SMM）状态。目前MM仍不可治愈，既往认为SMM患者不需要治疗，待进展为有症状的MM后再开始治疗。研究表明SMM进展为有症状MM的比例为10%/年，部分患者甚至可以观察10余年而无需治疗。

　　然而，近年来随着新药的出现，提早开始治疗是否能够改善SMM患者的预后有待于更多的研究。2013年，Mateos等采用来那度胺联合小剂量地塞米松（Rd）治疗高危的SMM，结果表明Rd方案可以显著延缓SMM进展为症状性MM，并且显著改善这部分患者的总体生存（OS）。不过部分学者对该研究中所定义的高危SMM持有不同意见，因此该项研究结果尚不能改变临床实践。

　　2014年，国际骨髓瘤工作组（IMWG）对MM的诊断标准进行了更新，其中明确提出：对于骨髓中异常浆细胞比率≥60%的SMM患者，应该按照症状性MM进行治疗。其原因是由于部分SMM患者2年内进展为症状性MM的概率超过50%。因此，随着技术的更新，将有更多的高危因素被识别出，针对高危的SMM患者提早治疗有助于改善患者的预后。

　　对多发性骨髓瘤治疗新药辈出

　　2015年可谓“骨髓瘤年”，同一年中先后有三种新药被FDA批准用于MM的治疗，为复发难治骨髓瘤（RRMM）患者带来了希望。其中，免疫治疗药物Elotuzumab及Daratumumab开创了MM的单抗治疗时代。

　　在一项III期临床研究中（ELOQUENT-2），有646例RRMM患者随机接受Elotuzumab联合来那度胺和地塞米松（Elotuzumab组，n=321）或来那度胺联合地塞米松组（对照组，n=325）。中位随访24.5个月时，1年无疾病进展生存（PFS）率在Elotuzumab组为68%，而对照组为57%；2年时的PFS分别为41%和27%。中位PFS在Elotuzumab组为19.4个月，对照组仅为14.9个月（P<0.001），总体缓解率分别为79% vs. 66%（P<0.001）。

　　Daratumumab（CD38单抗），是首个获批的用于治疗MM的单克隆抗体。在Ⅱ期SIRIUS研究中，106例RRMM患者接受Daratumumab治疗，29%的患者取得完全或部分缓解，平均持续7.4个月。目前针对Daratumumab的大型III期临床研究正在开展当中，并且部分研究甚至将上述两种单抗药物提到MM的一线治疗当中，让我们拭目以待。

　　CAR-T治疗

　　由于作用机制的特殊性，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗在急性淋巴细胞白血病中获得了巨大成功，目前针对CD19和B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T治疗MM已经取得了初步成功，目前正在扩大样本量进行疗效的确认研究，CAR-T治疗或许可以为多线治疗后-RRMM患者带来新的希望。

　　维持治疗

　　数项研究表明，移植后采用沙利度胺、来那度胺维持治疗可以显著改善MM患者的PFS，部分研究还显示出了OS优势。然而，最佳的维持治疗时间目前尚未明确（2~3年的短期维持治疗与超过5年的长期维持治疗，孰优孰略尚无定论）。在临床实践中，应当仔细衡量维持治疗的获益与风险，并且综合考虑治疗的成本获益比，为MM患者选择最为合适的治疗方案。

　　MRD的监测及应用

　　目前用于监测MM患者MRD的常用方法有PCR、多参数流式细胞分析（MFC）及二代测序技术（NGS），近两年来正电子发射断层扫描技术（PET）在MM中也逐步显露头角，部分癌症中心采用PET监测MM的MRD也取得一定程度上的成功。尽管检测MRD的技术层出不穷，但是仍有很多问题尚未解决，例如何为检测MRD的最佳时机，MRD监测的价值，能否用于指导下一步治疗等。再有，对于诱导治疗后取得MRD阴性的MM患者，是否可以将自体造血干细胞移植推迟到复发后再进行？对于维持治疗中的MM患者，若MRD阴性，那么维持治疗的时间多长算作合适？以上这些问题均需要前瞻性的良好设计的研究方能解决。

　　总之，随着技术的革新，我们对MM的监测远不止冰山一角，而是逐渐将海平面以下的巨大冰山挖掘出来，并且采用新药及免疫治疗将其消灭，最终达到真正意义上的完全缓解，甚至实现MM的治愈。

　　专家简介：

　　王亮，医学博士，中山大学肿瘤防治中心副主任医师，广东省抗癌协会姑息专业委员会青年委员，美国血液病学协会会员，擅长淋巴瘤、白血病及骨髓瘤的诊治。近5年以第一作者发表血液病相关SCI文章30余篇，主持国自然基金1项，广东省卫生厅基金1项，中山大学青年教师培育项目、中山大学肿瘤防治中心优秀青年人才项目、中山大学肿瘤防治中心临床医学科学家项目各1项。