编者按：本届全国胃癌大会5月14日08:00-10:00国家会议中心(CNCC)309B室的《内科会场胃癌化疗药物的发展与挑战》中，中国医科大学附属第一医院的刘云鹏教授作为主持人对本专场的报告热点做了整体而全面的介绍。来自军事医学科学院附属医院的徐建明教授发表了题为《胃癌化学治疗的未来发展方向》的重点报告，让我们先睹为快！

内科会场  309B 08:00 - 10:00胃癌化疗药物的发展与挑战

胃癌化疗药物的发展与挑战

刘云鹏

中国医科大学附属第一医院

　　近年来，虽然分子靶向和免疫治疗在一些实体肿瘤中取得了令人振奋的效果，但胃癌的治疗并无重大突破。目前晚期胃癌可应用的靶向药物十分有限，化疗仍然是基石，但总生存期未见显著性提高，提示胃癌化疗药物的研究已陷入瓶颈，未来的发展面临极大的挑战。

　　为剖析胃癌化疗面临的诸多难题，本次胃癌大会特设立“胃癌化疗药物的发展与挑战”专场，由中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授和哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张艳桥教授共同主持，与来自国内和日本的诸多知名专家一起，就目前晚期胃癌化疗领域存在的热点及难点问题展开深入探讨。专场首先由来自解放军307医院的徐建明教授以“胃癌化学治疗的未来发展方向”为开篇，系统阐述目前晚期胃癌化疗存在的问题和可能的契机。之后，北京大学肿瘤医院的梁军教授将专门针对腹膜转移这一临床上最棘手的问题提出合理的治疗策略。随后，来自日本国立癌中心的Boku narikazu教授和浙江大学医学院附属邵逸夫医院的潘宏铭教授将围绕晚期胃癌临床研究进展，以及如何开展胃癌三线化疗研究进行深入探讨，以期为未来胃癌化疗的临床研究寻找突破点，并指明方向。

　　目前胃癌的诊疗实践中虽有NCCN及日本胃癌指南可供遵循，但仍有一些问题尚无有效解决方法。来自南京大学医学院的刘宝瑞教授将针对现有胃癌指南以外的临床问题及处理对策进行探讨，以为目前的临床实践提供更多的精准化参考依据。

　　名家荟萃，百家争鸣，胃癌的化学治疗何去何从，快来今日的“胃癌化疗药物的发展与挑战”专场，听国内外大咖们娓娓道来。

晚期胃癌化疗的未来发展方向

徐建明

军事医学科学院附属医院

　　晚期胃癌预后差，但对其治疗的研究进展缓慢，总体并无突破性进展。来自军事医学科学院附属医院的徐建明教授，回顾了晚期胃癌化疗的发展历程，并从化疗联合靶向与免疫治疗、Biomarker的筛选与个体化以及给药方案的探索这三个角度，为我们阐述了这一领域未来的发展方向。

　　晚期胃癌化疗的发展历程与进展

　　晚期胃癌的化疗经历了约半个世纪的发展，20世纪60年代主要采用以5-FU为基础的方案。至80年代，FAM方案一度成为金标准。1991年，FAMTX方案被许多学者推荐为当时的标准方案。1993年，ECF方案在欧洲被认为是进展期胃癌化疗的标准方案。1997年，CF方案被证实疗效并不亚于ECF方案，且没有表阿霉素带来的心脏毒性，因而被许多亚洲和美国学者所选择。随着化疗方案的变更，mOS与有效率亦不断提高。

　　目前，胃癌的化疗药物主要分为氟尿嘧啶类、铂类、紫杉烷类、拓扑异构酶抑制剂和蒽环类药物这5大类。虽然晚期胃癌的一线化疗方案众多，但是其仍然预后不良，治疗水平进展缓慢，缺乏突破性的进展。细胞毒药物治疗显然已进入平台期，mOS徘徊于11个月左右。自2010年起靶向药物的应用，使晚期胃癌的疗效进一步提高。

　　化疗在胃癌治疗领域的发展方向与新的靶向、免疫治疗药物联合

　　总体而言，化疗对于晚期胃癌治疗的基石作用仍不可撼动。靶向治疗、免疫治疗是当下研究的热点，胃癌的靶向治疗有以下三大特点：①单抗类药物单独应用效果较差，因而需要与化疗联合应用。②TKI类单药有效，但与化疗联合应用毒性较大。③免疫治疗单抗是例外。胃癌的靶向治疗领域已开展了数量众多的研究，但获得成功的较少。著名的ToGA研究具有里程碑式的意义，首次证实了曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶与顺铂，能够显著延长HER-2阳性晚期胃癌患者的中位生存期，奠定了其在HER-2阳性晚期胃癌一线治疗中的地位。另一个获得成功的是雷莫芦单抗（RAM），其疗效被REGARD研究与RAINBOW研究所证实。因此，RAM是一种胃癌和GEJ腺癌一线治疗失败后的有效新药。

　　抗HER-2治疗一直是胃癌靶向治疗研究的主要方向。但是，继ToGA研究之后的三项研究则均以失败告终。针对拉帕替尼的LOGiC研究和TYTAN研究均得到了阴性结果。GATSBY研究是一项T-DM1对比TAX用于进展的HER2阳性局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者的随机、多中心、开放性、适应性的II/III期研究，亦得到了阴性结果。未来，对于胃癌的抗HER-2治疗主要可从靶向药物的联合应用、跨线治疗与研发新一代TKI药物这三个方面入手。根据耐药原因，曲妥珠单抗与其他靶向药物联合应用，可分为横向抑制、纵向抑制与伴随基因事件抑制。

　　寻找Biomarker的个体化治疗

　　目前应用于胃癌治疗的化疗药物，其耐药机制各异。氟尿嘧啶类的耐药主要与药物的靶点、代谢路径上酶的改变以及DNA破坏修复相关。抗HER-2的耐药主要与HER-2结构和外环境的改变、下调信号效应蛋白调节异常和HER-2与其他膜受体的相互作用有关，且PI3K-Akt通路与抗HER-2疗效相关。目前针对HER/PI3KCA有着众多的在研药物，但如何克服耐药，仍然任重道远。因此，个体化治疗基因检测的临床应用，可在CPT-11毒性预测、铂类药物疗效和毒性预测以及氟嘧啶类药物疗效和毒性预测等方面发挥作用。

　　随着基因芯片、二代测序技术的发展，对于胃癌的研究已进入分子水平，并在此基础上对胃癌进行亚型分类。根据各类分子分型的亚型特征进行疗效预测，指导靶向药物的研发与应用，是未来的发展趋势。2013年，新加坡的Lei等根据基因表达、药物敏感性等特征对248例胃腺癌进行分型，获得了3种亚型，分别为间充质型、增殖型和代谢型。这3种基因亚型有着不同的分子/基因特征，对治疗反应也不同，对胃癌病人选择特定治疗具有指导意义。2014年在《Nature》杂志上发表的TCGA胃癌分子分型更是具有里程碑式的意义。该分型将胃癌分为4种基因亚型，即EBV阳性型、微卫星不稳定型、基因组稳定（genomically stable，GS）型和染色体不稳定（chromosomal instability，CIN）型。

　　探索新的给药方案

　　对于标准DCF方案的改良策略探索，可从降低药物剂量、优化给药周期与调整药物组合这三个方面入手。START研究是一项多西他赛±S-1一线治疗晚期胃癌的临床研究。结果显示多西他赛+S-1组较S-1单药组可显著延长OS，提高ORR。其亚组分析提示不可测量病灶的患者获益更多。TCOG T3211研究是一项XELOX序贯TX方案一线治疗晚期不可切除胃腺癌的II期研究。该研究表明，序贯治疗具有良好的安全性和有效性，具有一定的可行性。

　　综上，由于耐药性的出现，靶向药物与化疗药物需联合应用。化疗可导致特异抗原的释放，这提示了另一种思路，即与免疫治疗进行联合。对于胃癌分子亚型认识的不断深入，将发现更多的“驱动基因”，这使得靶向药物的开发共享个体化治疗成为可能。同时，临床探索新的化疗给药方案永远是一个值得关注的方向。