胡建达  福建医科大学附属协和医院 福建省血液病研究所

　　针对一代TKI的停药研究已取得一定的研究进展。研究发现，在TKI使用后达到持续完全分子学反应的慢性期CML患者中，40%~60%的患者在长期停用伊马替尼（中位时间5~7年）后仍可实现无治疗缓解（Treatment-free remission，TFR）。

　　二代TKI达沙替尼（dasatinib）和尼洛替尼（nilotinib）一线治疗时可取得更好的完全细胞遗传学反应（CCyR）和主要分子学反应（MMR）。随着二代TKI的应用广泛，关于二代TKI的停药研究也取得了一定的数据。在今年的ASCO会议上报道的ENESTfreedom 研究 （大会摘要号：7001）是首个研究二代TKI尼洛替尼作为一线治疗实现TFR的单臂2期临床试验。

　　该研究患者入组的标准是：慢性期CML表达典型的b2a2 或b3a2 BCR-ABL1转录本；尼洛替尼作为一线治疗的用药时间超过2年；达到深度分子学反应MR4.5（BCR-ABL1IS≤0.0032%）。入组后，患者继续接受1年的尼洛替尼治疗，期间每12周应用RQ-PCR检测BCR-ABL1转录本评估疗效。出现下列情况的患者进入停药观察组（即TFR阶段）：分子学反应深度不低于 MR4 （BCR-ABL1IS≤ 0.01%）；检测到低于MR4.5且不低于MR4的次数≤2次；以及持续MR4.5的患者。失去主要分子学反应 （MMR [BCR-ABL1IS≤ 0.1%]）的患者则进入再用药组（ReRx 阶段），恢复尼洛替尼的治疗。研究的时间截点（cutoff）为2015年11月30日，其中所有患者都入组完毕，进入停药组的患者至少达48周的TFR ，其余或进入再用药组恢复尼洛替尼治疗，或者退出临床试验。

　　研究结果显示，共有215例患者入组。其中，190例患者用药1年后停用尼洛替尼进入停药组即TFR。在停药组TFR的第48周，190例患者中有51.6%持续获得MMR，未再继续尼洛替尼治疗。86例患者在访视时间截点时失去MMR而进入再用药阶段恢复尼洛替尼治疗，85例患者在再用药阶段重新取得MMR，其中有76例患者重新取得MR4.5。

　　该研究阐明了在尼洛替尼一线治疗CML时获得TFR的可行性。在短时间内应用尼洛替尼后可成功获得TFR。相比较伊马替尼，应用第二代TKI尼洛替尼治疗患者可获得更快速、更深度的分子学水平反应。我们有理由相信，应用尼洛替尼后取得深度分子学反应（MR4-MR4.5）的CML慢性期患者，停药后部分患者仍可维持缓解水平，实现TFR。 当然，这必须在严密地分子学监测（RQ-PCR检测BCR-ABL1转录本国标值IS及FISH检测BCR-ABL1基因表达）评估疗效反应水平的前提下。

　　总之，该研究表明实现深度分子学反应的患者可以安全停药、获得TFR。这为我们治愈CML带来了希望。至于TKI停药后在一定时间内还能保持MMR，目前对其机制尚未明了，机体免疫系统应该在其中发挥了一定的作用。因此，为了使更多的CML患者达到TFR，未来可能还需要做更多的工作。

　　专家简介：

　　胡建达，主任医师，教授，博士，博士生导师，福建医大医学技术与工程学院副院长，福建医科大学附属协和医院血液科主任，福建省血液病研究所副所长。担任中华医学会血液学分会委员，中华医学会血液学分会抗感染学组副组长，中国CML联盟专家组成员，中国抗淋巴瘤联盟常委。担任《中华血液学杂志》、《临床血液学杂志》、《白血病·淋巴瘤》杂志编委。先后负责完成国家自然科学基金和卫生部基金课题研究。获1997年国家科技进步三等奖（第2作者），另有三项成果获省科技进步三等奖。已在专业学术杂志发表论文30多篇。享受国务院政府特殊津贴，2002年被授予福建省优秀专家称号。