该研究的主要负责人，消化系统疾病生物医学研究组（CIBEREHD）主任以及医院门诊部BCLC组的负责人Jordi Bruix 医生表示：“索拉非尼单药治疗是肝癌全身治疗的一个选择方案，10年前就已证实能够显著提高患者的生存，且目前没有其他药物超过它的生存获益。“

 

　　虽然过去十年里，肝癌许多潜在的新药临床试验相继失败，regorafenibI期和II期等早期试验数据证实有一定的治疗前景，因此，Jordi Bruix 医生及其同事进行了这一国际多中心Ⅲ期临床试验。研究人员招募了573例索拉非尼治疗失败的中期或晚期肝细胞患者癌，以 2：1的比例随机分配至regorafenib或安慰剂组（160mg口服，每天一次，1-3周，每四周一个周期），并给予最佳支持治疗。3.6个月的评价治疗时间之后， regorafenib组的患者与安慰剂相比，死亡风险降低了38％，疾病进展或死亡的风险降低了54％。Regorafenib组和安慰剂组平均无进展生存期为3.1个月和1.5个月，中位总生存期分别为10.6个月和7.8个月。总体上，regorafenib组65.2％的患者表现出完全或部分患者以及疾病稳定，而安慰剂组的DCR 为36.1％。安全性方面，Regorafenib的安全性和副作用与索拉非尼类似，最常见的副反应包括高血压，手足皮肤反应，乏力，腹泻等。

 

　　Bruix医生表示，Regorafenib在各种原因和分期的肿瘤中都显示了明显生存获益，但生物标志物的分析将进一步揭示可能从这一治疗中获得更大收益的患者亚群。“晚期肝癌是一种非常难治疗的癌症，但现在我们有了一个有效的二线治疗药物，这对患者来说是一个好消息，也将进一步促进该领域的治疗进展。”

 

 

　　背景

 

　　目前晚期肝细胞癌患者还没有经证实的或被批准的二线治疗药物选择。基于瑞戈非尼II期临床试验的结果，索拉非尼后疾病进展的中晚期肝细胞癌患者给予口服多激酶抑制剂瑞戈非尼有潜在疗效。

 

　　方法

 

　　在该双盲、安慰剂对照试验中，巴塞罗那临床分期B期或C期的肝癌患者接受索拉非尼（400mg每天，≥20天）的治疗方案。将索拉非尼治疗后仍有影像学进展、肝功能child-pugh分期、脑电图评分0-1级的患者以2:1的比例随机分配到瑞戈非尼组或安慰剂对照组中(140mg每天， 1-3周，每4周一个周期)。分层因素包括地理差异（亚洲vs世界其他国家）、ps分期、α-甲胎蛋白、肝外转移、血管浸润程度等。全部患者均给予维持治疗，治疗持续直到患者出现疾病进展、死亡或者不可耐受的不良反应。主要研究终点OS，次要终点包括PFS、TTP、RR、DCR。

 

　　结果

 

　　该试验在21个国家中进行，总入组537例患者进行随机分配（其中瑞戈非尼= 379;安慰剂= 194）。组间基线人口统计学和疾病特点给予平衡。全体患者中位年龄63岁，88%是男性，87%为BCLC分期C期。中位治疗时间：瑞戈非尼3.6个月（0.03-29.4）；安慰剂1.9个月（0.2-27.4）。瑞戈非尼组死亡风险率下降38%（HR0.62; 95% CI 0.50 0.78; p <0.001);瑞戈非尼vs安慰剂的中位生存期为：10.6 vs 7.8 月。进展和死亡风险率下降54%。(HR 0.46; 95%CI0.37 0.56; p <0.001); 中位 PFS (瑞戈非尼 vs 安慰剂)为3.1 vs 1.5 月.中位TTP (瑞戈非尼 vs 安慰剂) 为 3.2 vs 1.5 月(HR 0.44; 95%CI 0.36-0.55; p < 0.001). DCR (完全和部分缓解率 +疾病稳定mRECIST) (瑞戈非尼 vs 安慰剂)为 65.2% vs 36.1% (p < 0.001)。总RRs  (完全和部分缓解率)为10.6% vs 4.1% (p = 0.005)，。3级以上毒副反应发生率为：瑞 戈非尼79.7%，安慰剂58.5%。≥3级不良事件在瑞戈非尼组中更为常见，如：(瑞戈非尼 vs 安慰剂)高血压(15.2% vs 4.7%)，手足皮肤反应 (12.6%vs 0.5%)， 疲劳 (9.1% vs 4.7%)和腹泻(3.2% vs 0%).两组间因不良事件调整剂量的概率为：瑞戈非尼68.2%，安慰剂31.1%。安慰剂组最后一次给药30天后的死亡率更高（瑞戈非尼13.4%， 安慰剂19.7%）

 

　　结论

 

　　瑞戈非尼极大地提高了索拉非尼治疗后疾病进展的肝癌患者的OS。本研究中瑞戈非尼的不良反应事件与其已知的安全性数据保持一致。