编者按：多发性骨髓瘤（MM）是恶性血液肿瘤中的一个重要分类，在过去的二十年，MM的治疗取得巨大的进展。近年来，MM的靶向治疗进展非常迅速，先后有多种MM治疗新药获得美国FDA批准。在2016年6月9~12日召开的第21届欧洲血液协会（EHA）年会上，来自英国、西班牙、意大利、法国等国的欧洲学者做了众多关于MM的研究报告，内容涉及继续教育课程、专题研讨会及最新研究动态。本文撷取了大会有关MM领域的最新研究进展，以飨读者。
复发/难治MM患者可获进一步改善
复发是所有MM患者最终将面临的一大问题。本届大会在难治/复发MM（RRMM）的治疗上涌现出非常多优秀的研究，成为大会的一大亮点。随着蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂的广泛应用，临床上对此两类新药双耐药的患者逐渐增加，寻找有效的治疗药物是近几年研究的热点。鉴于抗多发性骨髓瘤的单克隆抗体（MOA）——抗-CD38单克隆抗体（Daratumumab）及抗-CS1抗体（Elotuzumib）的巨大进展，2015年美国FDA批准了其用于治疗蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂耐药的MM患者。然而，单药的疗效毕竟有限，为了进一步提高二者的有效性，国外学者探讨了单克隆抗体联合其他药物治疗的有效性及安全性。研究发现：单克隆抗体与免疫调节剂联合应用具有较好的协同效应，不仅可以诱导深度的缓解，而且可以维持缓解的持久性。
在本届EHA年会上，有关Daratumumab联合免疫调节抑制剂或蛋白酶体抑制剂治疗RRMM又获两项新的证据，其中一项被评为大会最佳研究，另一项作为Late Breaking研究进行了口头报告。
CASTOR研究：Daratumumab联合Bortezomib/Dexamethasone治疗RRMM可显著提高患者生存
意大利都灵大学Antonio Palumbo教授及其研究团队开展了一项III期临床研究（CASTOR），比较了Daratumumab+Bortezomib+Dexamethasone的联合方案（DVd）与Bortezomib+Dexamethasone（Vd）方案在复发难治MM患者中治疗效果和安全性（大会摘要号：LB2236）。
在CASTOR研究中，共纳入498例接受≥1个一线治疗的MM患者，按1:1的比例随机分为DVd组（n=251）和Vd组（n=247），接受8个疗程的治疗。无进展生存（PFS）为主要观察终点。所有患者入组前均接受至少2种或以上的一线治疗方案。其中，66%的受试者曾接受过Bortezomib治疗，76%曾使用过免疫调节剂，48%接受过蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的联合方案，此外还有32%的患者对目前三线或四线治疗方案耐药。
研究显示，DVd方案中位生存期为7.4个月，较Vd方案能显著延长患者的PFS，降低疾病进展或死亡风险（如图1），延长中位至疾病进展的时间（TTP，尚未达到vs. 7.3个月，P<0.0001），提高患者的客观缓解率（ORR，83% vs. 63%，P<0.0001）、VGPR率（59% vs 29%，P<0.0001）和CR率（19% vs 9%，P=0.0012）。此外，研究还发现，患者对DVd方案更敏感，不同亚组中接受DVd方案治疗的患者其PFS均优于Vd方案。以上研究结果均提示提示DVd方案较之Vd方案具有更好的疗效。
图1. DVd与Vd治疗MM的无进展生存情况
POLLUX研究：Daratumumab联合Lenalidomide/Dexamethasone治疗RRMM的1/2期试验结果
该研究共纳入569例接受一线以上治疗的RRMM患者，中位年龄65岁，按照1:1比例随机接受Daratumumab联合Lenalidomide/Dexamethasone（DRD）或Lenalidomide/Dexamethasone（RD）治疗。其中，Lenalidomide 25 mg（第1~21天，每28天1疗程）；Dexamethasone 40 mg（每周一次）；Daratumumab 16 mg/kg（每周1次，共8周，接着每2周1次，共16周，随后每4周1次，直到疾病进展）。主要研究终点为PFS，次要研究终点为TTP、ORR、VGPR及安全性等。
所有患者进入临床研究前接受了1线的治疗，19%患者接受了3线及以上的治疗，86%接受了蛋白酶体抑制剂治疗，55%患者接受了免疫调节剂的治疗（其中18%患者接受了Lenalidomide治疗），44%的患者接受了蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂的治疗。27%的患者对一线治疗耐药，18%患者对Bortezomib耐药，没有患者对Lenalidomide耐药。
结果显示，中位随访13.5月，Daratumumab能明显延长RRMM患者的中位PFS（HR=0.37，95%CI：0.27~0.52，P<0.0001），与RD组相比，DRD组可显著降低患者疾病进展或死亡风险（见图2）。此外，DRD能明显延长TTP（P<0.0001），RD组预期TTP为18.4月，而DRD组尚没有达到（NR）。安全性方面，两组因为不良反应终止治疗比例相当，分别为7%及8%。Daratumumab注射治疗相关的不良反应为48%，其中3/4级为5%。92%的不良反应发生在第一次注射时。
图2. DRD与RD两组之间的PFS比较
该项研究表明，DRD治疗RRMM患者的疗效明显优于RD，能够诱导更深层次的缓解，并能长期维持，降低疾病进展及死亡的风险，并且其副反应可以控制，可能是RRMM潜在的治疗方案。
MM达到完全缓解后是否有移植的必要？
此外，MM患者进行造血干细胞移植（HSCT）的病例数仅次于淋巴瘤患者。但是，由于靶向药物，尤其是针对RRMM的药物的问世，以及有效的维持治疗，是否仍有移植的必要是存在一定的争议。
在本届EHA年会上，针对MM达到完全缓解（CR）后是否有移植的必要这一问题进行了精彩的临床辩论。大部分学者认为，对于高危、年轻的MM患者，应该在CR后进行HSCT。有关的回顾性研究显示，患者的总体生存可以延长24~31个月。并且针对移植后再复发的问题，可应用蛋白酶体抑制剂或来那度胺等药物进行移植后的维持治疗，可显著提高患者生存。因此，HSCT还是很有必要的，如何使患者获得长期生存是MM治疗的终极目标。
小结
总之，蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂以及新一代抗体药物的多药联合方案在RRMM患者中已显示出较好的疗效，在MM的治疗中将发挥重要作用。现有的临床数据表明，无论是DVd方案，还是DRD方案，均可进一步改善患者生存，为RRMM患者提供了更新的选择，具有良好的应用前景。随着新药的不断问世，需要进行HSCT的患者将逐步减少，MM将来可望实现慢性疾病的管理。但是，仍有一部分高危患者需要进行HSCT，尤其是在我国，由于很多新药尚未上市及价格昂贵等原因，HSCT的地位可能更高，HSCT在我国还需要进一步推广，从而发挥其应有的作用。
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