全球每年新增乳腺癌患者170万，每5~6名女性有1名患病，所有癌症中十分之一为乳腺癌，全球乳腺癌死亡超过55万例。乳腺癌已造成严重的疾病负担。研究发现，人类表皮生长因子受体-2（HER2）与乳腺癌关系密切，大约有20％～30％的乳腺癌患者HER2蛋白表达增加，HER2促进了癌细胞分裂生长，HER2的高表达往往预示着对内分泌治疗不敏感、肿瘤进展快、容易发生淋巴结或血道转移，预后不佳。

　　然而，曲妥珠单抗问世以来，不仅明显改善了转移性乳腺癌患者预后，也极大提高了早期乳腺癌辅助化疗患者的无病生存率和总生存。作为第一个靶向抗HER2的人源化单克隆抗体，曲妥珠单抗影响了乳腺癌的诊治模式，是乳腺癌药物治疗的重大突破。

　　而推动这项技术进展的正是美国加利福尼亚大学洛杉矶分校肿瘤学家Dennis Slamon教授。正如曲妥珠单抗的商品名赫赛汀（Herceptin）融合了HER2、拦截（intercept）和抑制剂（inhibitor）三重意义一样，Slamon教授和HER2基因之间的传奇故事也充满了机遇、障碍以及伦理挑战。许多人虽因此而倒下，但坚持总会让人看到希望甚至奇迹，因为科学的进步从来不会停止。2016年10月23日，第四期CBCS罗氏乳腺肿瘤研究院在上海举行，在本次会议上我们也非常有幸遇到了Dennis Slamon教授，并听他讲述这一传奇药物的前世今生。

　　传统观念认为乳腺癌是一种单一疾病，治疗方法包括手术切除、放射治疗和系统治疗（化疗、内分泌治疗和生物治疗）。随着研究深入，我们认识到乳腺癌并不是一种单一疾病，甚至具有相同病理学特征的肿瘤也不是单一疾病。基于上述认识，乳腺癌需要针对不同的肿瘤特征性分子标记进行治疗。

　　1987年，Slamon教授得到基因泰克公司德国科学家Ullrich博士赠送的HER2基因的DNA探针，用于样品库中的肿瘤标本检测。在不同患者乳腺癌样本中，Slamon教授进行了从DNA 到RNA再到蛋白表达的完整检测，发现有的患者乳腺癌标本中HER2扩增，而有的患者HER2并无扩增。其中HER2蛋白过表达的患者生存时间短，中位生存为3年，而HER2蛋白正常者中位生存为6.8年。

　　为进一步证实HER2基因表达与乳腺癌预后的关系，Slamon教授通过一系列实验探究HER2基因在乳腺癌中所起作用。Slamon教授团队在人乳腺癌细胞株MCF-7和人卵巢癌细胞株CaOv-3中分别转染HER2，使之过表达HER2基因。结果发现，HER2过表达的细胞增殖显著高于HER2正常细胞，接触抑制也受到削弱。将相同数量的HER2过表达和HER2正常的MCF-7细胞种植到裸鼠皮下，前者生长的肿瘤体积明显大于后者，前者肿瘤转移性也显著高于后者。

　　Slamon教授通过实验证实，HER2基因过表达可导致肿瘤细胞DNA合成增加，促进细胞生长和肿瘤形成，增加转移可能，并可抑制肿瘤细胞对雌激素的应答，促进对他莫昔芬的抵抗。

　　当时Slamon教授面临资金短缺的压力、顶着大部分科学家的质疑，通过体外和体内实验研究抗HER2抗体对HER2过表达乳腺癌细胞和乳腺肿瘤的作用。体外实验显示，低浓度抗HER2抗体即可显著抑制HER2过表达人乳腺癌细胞增殖。将重组人抗HER2抗体曲妥珠单抗注射入种植HER2过表达人乳腺癌细胞的裸鼠腹腔中，可显著抑制肿瘤生长。

　　1995年，三项Ⅲ期临床试验在乳腺癌患者中开展，评价曲妥珠单抗的临床疗效。其中一项被称为“648”的注册试验纳入469例HER2阳性转移性乳腺癌患者，随机接受标准化疗或标准化疗联合曲妥珠单抗，治疗一年即显示出显著差异，联合治疗组应答率53%，对照组为32%；应答持续时间9.3月vs. 5.9月，至疾病进展时间7.6月 vs. 4.6月，曲妥珠单抗对生存率的改善达到30%。正是基于648试验结果，1998年FDA批准曲妥珠单抗用于HER2阳性转移性乳腺癌治疗。