阿帕替尼是我国自主研发的针对VEGFR，特别是VEGFR-2的口服小分子抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂。2014 年10月17日经国家食品药品管理监督总局（CFDA）批准作为国家１.１ 类新药上市，用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及三线以上治疗。除了在胃癌领域，阿帕替尼在肺癌、肝癌等其他肿瘤方面也取得了不俗的治疗效果。2017 年 1 月 19～21 日，2017年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）在美国旧金山隆重召开。福建省肿瘤医院林榕波教授团队所做的一项评估阿帕替尼是否具有逆转多线治疗失败后的晚期胃癌患者紫杉醇类化疗耐药功效的II期临床研究结果被大会收录，现将该研究的结果与大家分享，并邀请林教授做独家专访，同时特邀解放军八一医院的秦叔逵教授做独家点评。

　　A pilot study of apatinib reversing paclitaxel resistance in heavily pretreated advanced gastric cancer (AGC)

 

　　背景：化疗耐药是晚期胃癌治疗获益的一大障碍。 Apatinib是一种新型的小分子酪氨酸激酶抑制剂，在中国被批准用于二线化疗失败的转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者。已经有基础研究证实阿帕替尼可以通过抑制其转运功能逆转肿瘤细胞和裸鼠异种移植模型中ABC转运蛋白介导的多药耐药。该研究旨在评估阿帕替尼是否具有逆转多线治疗失败后的晚期胃癌患者紫杉醇类化疗耐药的功效。

 

　　方法：该研究入组对含紫杉醇方案化疗耐受并具有可测量病灶的晚期/转移性胃或胃食管连合部腺癌患者。化疗后3个月内疾病进展即被定义为耐药。临床医生根据患者的PS状态和耐药情况决定患者接受阿帕替尼（850 mg，口服，每天）联合紫杉醇单药（80 mg/m2 ; d1、d8和d15;每4周重复）或POF方案（紫杉醇135 mg/m2，奥沙利铂85 mg/m2，和亚叶酸钙400 mg/m2，d1; 5-FU 2400mg/m2持续46小时;每2周重复）。主要终点疾病控制率（DCR），次要终点客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

 

　　结果：2015年8月14日至2016年3月1日间共入组7例患者，包括5例男性和2例女性。中位年龄49岁（43~67岁）。1例患者之前接受了5线化疗，1例4线，3例3线，2例2线。之前的化疗方案如下表所示：

　　3例患者接受阿帕替尼联合POF方案，4例患者接受阿帕替尼联合紫杉醇。2例患者观察到PR，四例SD（未证实）和1例早期死亡，DCR和ORR分别为85.7％和28.6％。中位随访238天时，中位PFS（95％CI）124.0天（59.8-188.2）（图1），中位OS（95％CI）194.0天（47.7-340.3）（图2 ）。常见的3~4级不良事件为中性粒细胞减少（1/7）、贫血（1/7）、高血压（1/7）、乏力（1/7）和口腔炎（1/7），未发生治疗相关死亡。

　　图1 患者PFS的KM曲线

　　图2 患者OS的KM曲线

 

　　结论：这项初步研究表明，阿帕替尼可以逆转多线治疗失败的晚期胃癌患者中的紫杉醇化疗耐药，且安全性可控。

 

　　访谈部分

　　肿瘤瞭望：目前晚期胃癌的化疗药物相比以前有了不少进步，可选择的药物包括氟尿嘧啶类、铂类和紫杉醇类等。然而耐药问题同样是胃癌临床治疗的“拦路虎”，请问胃癌患者的耐药机制是什么呢？

 

　　林榕波教授：目前癌症患者的耐药机制很多很复杂，主要包括ABC转运蛋白、凋亡、自吞噬、肿瘤干细胞、miRNA、缺氧、DNA损伤和修复、表观遗传等。如何克服多药耐药一直是研究的热点和难点，目前主要的思路是如何针对这些机制进行干预，克服耐药的发生。目前研究最多的耐药机制是ABC转运蛋白的过表达，其可以使细胞内的化疗药物过多地排出细胞外而产生耐药。基础研究提示阿帕替尼可以减少ABC转运蛋白对化疗药物的外排，从而达到逆转耐药的效果。

 

　　肿瘤瞭望：2017 年ASCO-GI 收录了您所做的一项II 期研究Ahead-G323，旨在探索阿帕替尼能否逆转晚期胃癌化疗耐药，请您介绍一下该研究的背景好吗？为什么会选择阿帕替尼作为逆转晚期胃癌化疗耐药的研究药物？

 

　　林榕波教授：临床治疗晚期胃癌患者，总会遇到一些患者在用完所有有效化疗药物之后，最终出现多药耐药，面临无药可用的境地。去年我们接诊了这样一例患者，用完了目前认为对胃癌有效的所有化疗药物，包括阿帕替尼，真正到了束手无策的地步。当时阿帕替尼刚刚上市，我们在阅读相关文献时发现有基础研究证实，阿帕替尼能够逆转耐药。由于患者仍在服用阿帕替尼治疗中，我们抱着试试看的态度，再次给予患者原来已耐药的化疗药物。令人惊喜的是，奇迹发生了！化疗几天后，肿瘤开始缩小，患者疗效达到了PR，之后我们在其他患者中也看到了类似的疗效，因此我们开始了这项研究。在基础研究方面，我们也发现阿帕替尼不仅可以抑制ABC转运蛋白对化疗药物的外排，还可以下调ABC转运蛋白的表达。最新研究还显示阿帕替尼可以抑制肿瘤干细胞，将来也许有更多阿帕替尼克服多药耐药的机制被发现，从基础理论的角度支持我们的临床研究。

 

　　肿瘤瞭望：目前该研究入组了多少例患者？初步研究结果如何？能否给我们介绍一些典型的病例？

 

　　林榕波教授：目前该研究已经入组了15例患者，这次报道我们对其中7例进行临床疗效评价，两例患者达到PR，四例SD，中位PFS 124天，中位OS达到194天。对于这样一组经过多线化疗后的晚期胃癌患者，这个数据已相当漂亮了！其中有一例经包括阿帕替尼在内的5线化疗后多药耐药患者，从接受阿帕替尼逆转耐药治疗到目前为止，又存活1年半左右。

 

　　肿瘤瞭望：Ahead-G323 研究的结果可以给未来晚期胃癌的临床治疗提供哪些参考？未来进一步的研究方向有哪些？

 

　　林榕波教授：该研究给予我们以下提示：首先，对于多药耐药的患者，可以考虑使用阿帕替尼尝试逆转患者的多药耐药，解决这部分患者无药可用的困境。其次，合理进行阿帕替尼联合化疗，也许能够延迟患者出现多药耐药的时间，提高患者的治疗获益。当然，我们仍需要更多的数据来证实前期研究的成果，同时探索哪些患者更可能从阿帕替尼联合化疗中获益。

　　甲磺酸阿帕替尼是一种新型的小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过高度选择性地与VEGFR-2的ATP结合位点相结合，阻断下游信号传导从而发挥抗肿瘤血管生成的作用；高剂量情况下还可以抑制c-Kit、c-SRC、Ret酪氨酸激酶的活性。一系列的临床研究已经证实阿帕替尼治疗标准化疗失败后的晚期胃癌患者具有明显的生存获益和一定的客观疗效，且安全性较好。阿帕替尼上市以来，许多晚期胃癌患者得以获益，受到了广大肿瘤医师的关注。

 

　　已知胃癌的发病原因和机制复杂，分子分型异质性也大，导致部分患者对于化疗原发性耐药，还有部分患者初期化疗临床上可有获益，但是在治疗的过程中较快地产生继发性耐药。多药耐药（MDR）是胃癌化疗失败的主要原因。如何通过逆转 MDR，提高和恢复化疗的敏感性和疗效，是临床实践中的难点和当今的研究热点。虽然逆转耐药研究和方法较多，但大多属于实验室工作，真正能够应用于临床的非常少。

 

　　有学者的研究显示，阿帕替尼可以通过抑制 ABC 转运体蛋白功能，起到逆转化疗耐药的作用。我们课题组新近的实验研究发现阿帕替尼联合临床常用的抗胃癌化疗药物 (紫杉醇、奥沙利铂、5-FU和 伊立替康)，确实具有协同增效作用，其中以阿帕替尼联合紫杉醇协同增效作用更明显；同时，阿帕替尼联合化疗药物能够协同增效，抗血管生成并非唯一的机制，还有其他机制需要研究。

 

　　不谋而合，在上述林榕波报告的Ahead-G323研究中，纳入了已经采用氟尿嘧啶为基础或者含紫杉烷类药物多种方案化疗失败，产生耐药的晚期/转移性胃或胃食管连合部腺癌患者，积极探索了加用阿帕替尼联合化疗方案进行治疗，初步结果表明6/7例患者仍然可以获得客观有效或病情稳定，且安全性可控。虽然该项研究尚在进行之中，初步报告的样本量较小，但是已经可以提示阿帕替尼有可能逆转晚期胃癌患者多线治疗失败后的化疗耐药性，为美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤论坛（ASCO GI）大会所接收，因此，该项研究很有意义，值得关注、进一步深入和积累病例。