在免疫治疗和靶向治疗进入晚期非小细胞肺癌（NSCLC）之前，一线含铂双药化疗失败后患者没有太多的治疗选择。多数疗效不佳的晚期NSCLC患者确诊1年内死亡，转移性NSCLC5年生存率约1%。
在免疫治疗和靶向治疗进入晚期非小细胞肺癌（NSCLC）之前，一线含铂双药化疗失败后患者没有太多的治疗选择。多数疗效不佳的晚期NSCLC患者确诊1年内死亡，转移性NSCLC5年生存率约1%。
Nivolumab作为细胞程序性死亡受体-1（PD-1）单克隆抗体，是免疫检查点抑制剂的代表药物。Nivolumab在Ⅰ期研究中对经治的晚期NSCLC表现出良好的抗肿瘤活性；后续经过多项Ⅱ期研究在二线治疗中战胜多西他赛，成为标准治疗方案之一。
然而，免疫检查点抑制剂在NSCLC中的应用时间并不长，缺少长期随访和安全性数据。近期在美国癌症研究学会（AACR）2017年会上，研究者报告了迄今为止最长的免疫治疗随访数据。
CA209-003研究
Ⅰb期临床试验CA209-003是PD-1抑制剂治疗肺癌的首个临床研究，入组129例患者均为重度治疗（1-5线方案）的晚期NSCLC，给予患者nivolumab（1、3、10 mg/kg）每两周一次，8周为一周期，共96周。
研究的主要目标是nivolumab的安全性和耐受性，次要目标包括客观缓解率和缓解持续时间。自第一次给药起的患者总生存（OS）是探索性目标。2017AACR年会上报告的更新数据中，最短随访时间达到58.25个月。
远期生存结果喜人
CA209-003研究5年随访结果显示，nivolumab治疗晚期NSCLC患者地1年OS率为42%，第2年为24%，第3年为18%，第5年仍有16%。在第3年的时候，生存曲线进入平台期，体现出免疫治疗的特点。
研究中，除外1例组织学类型为知患者，鳞癌（n=54）和非鳞癌（n=74）的5年OS率近似，分别为16%和15%。
在16例长期生存的NSCLC患者中：
◇10例可评估长期生存（≥5 y）患者，PD-L1表达≥1%有7例，<1%有3例。
◇12例患者达到部分缓解（PR），包括早期和晚期缓解。
◇9例患者完成2年nivolumab治疗，剩余患者分别因不良事件（n=4）、疾病进展（n=2）和开始其他新方案（n=1）而中断治疗。
◇12例患者在nivolumab之后无其他治疗，随访过程中未发现疾病进展（PD）的证据。
5年OS在PD-L1表达＜1%（n=30）和≥1%（n=38）两组患者中接近，分别为20%和23%。
◇13例PD-L1表达≥50%的患者，5年生存率43%；
◇61例未检测PD-L1表达状态的患者，5年生存率10%。
安全性方面，治疗组患者和长期生存患者的3/4级不良事件发生率相近。
在2017 ACCR的报告中，研究者以美国约翰·霍普金斯医院收治的1位晚期NSCLC为例说明免疫治疗的长期生存情况：患者61岁，男性，既往吸烟，2008年确诊为局部晚期鳞癌。经标准治疗后疾病进展，2011年2月接受nivolumab治疗，当年4月出现部分缓解。
而现在，6年过去了，该患者依旧存活且无肿瘤进展征象。经基因检测后发现，肿瘤突变负荷较大，共有314个散发突变。
首个NSCLC免疫治疗长期随访
2017 AACR上报告的CA209-003研究是迄今为止最长的PD-1抑制剂治疗NSCLC随访研究（5年），提示在部分经治的晚期NSCLC中，nivolumab治疗可发挥持久的抗肿瘤作用。在CA209-003研究中，长期生存患者的基线和前期治疗情况多样，比如组织学类型、PD-L1表达等。
Nivolumab治疗晚期NSCLC的5年OS率16%是化疗所取得成果的4倍，但小部分患者为何能长期生存需要进一步探索，尤其是找到可以预测长期获益的指标。另一方面，CA209-003是一项单臂探索性研究，结论仍要Ⅲ期临床试验进行验证，而CheckMate-017和CheckMate-057研究5年OS数据正在随访中。
晚期NSCLC免疫治疗的最佳时间还没有确定的答案，但找到能够长期获益的患者是关键。
文献来源：Brahmer JR， et al. Five-year follow-up from the CA209-003 study of nivolumab in previously treated advanced non-small cell lung cancer: clinical characteristics of long-term survivors. Presented at: 2017 AACR Annual Meeting; April 1-5， 2017; Washington， DC. Abstract CT077.
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