绝经状态的界定悬而未决

　　1998年第一代AI进入中国，至今已有16年之久。以2006年为分水岭，AI的应用可分为两个阶段：2006年之前，用药仅凭问诊，很多没有绝经的患者在用药过程中，往往恢复了卵巢功能；2006年之后，性激素检测“风靡全国”，成为判断绝经和是否使用AI的主要依据。

　　这主要是受到两大概念的推动。其一，2006年英国学者在《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）上发表了一篇重要文章。此研究发现，通过化疗、三苯氧胺等诱导闭经的年轻乳腺癌患者在应用AI辅助内分泌治疗后，约有1/4的患者恢复了卵巢功能，不仅意味着这部分患者用AI治疗无效、而且剥夺了b应用三苯氧胺的机会，甚至因为意外妊娠产生严重后果，因而提出，只有在雌二醇（E2）水平< 10 pmol/L（2.7 pg/mL）的情况下，才能应用AI。

　　其二，2006年美国国家肿瘤综合网络（NCCN）指南推荐的绝经标准为：①患者年龄≥60岁或双侧卵巢切除术后；②对年龄不足60岁的停经患者，则要求通过检测卵泡刺激素（FSH，升高）和雌二醇（E2，降低）确定绝经状态，但是没有判断绝经的标准。

　　2011年中国抗癌协会乳腺癌专业委员会初步推荐我国乳腺癌患者的绝经标准为：FSH>40 U/L，E2<30 pg/mL（110 pmol/L），但这个标准的可行性仍存疑惑（详见下）。

　　以检测性激素水平界定绝经存在缺陷

　　检测方法众多，标准不一

　　从2010年全国730家医院性激素测定现状来看，有17种以上的技术方法和仪器设备正在使用，不同的检测方法有各自的参考范围。由于全国无法通过统一的设备进行检测，绝经标准难以界定。

　　重叠区的存在导致可能发生误判和漏判

　　宋三泰教授等进行了“中国女性浸润性乳腺癌患者的性激素水平的调查研究（CBCSG 008试验）”尝试判断确实绝经的乳腺癌患者的性激素范围，即患者年龄≥60岁或卵巢切除后的乳腺癌患者性激素范围，以及有正常规律月经的乳腺癌患者的性激素范围，以确定符合中国患者特征的绝经标准，指导AI的应用。研究中采用了上述17种技术中应用最广泛的前三种仪器和检测方法，包括贝克曼碱性微粒子化学发光法、西门子吖啶酯化学发光法、罗氏电化学发光法检测性激素的资料，对1047例患者进行了检测。

　　宋教授列举了研究中的一些发现，显示，E2<30 pg/mL，FSH>40 U/L并不能准确界定绝经。而且更大的问题在于无论何种检测方法，其所得出的性激素检测数据在绝经和未绝经患者之间存在重叠区，即此区域无法凭检测数据判断绝经状态，可导致对未绝经患者做出误判，对绝经患者做出漏判。重叠区的最大危害在于，如果卵巢功能活跃的假绝经患者被误判为绝经后，过早应用AI，既无法阻断雌激素的合成，甚至可由于FSH反馈增加在短时间内使雌激素水平升高，既影响AI疗效，也增加了雌激素的负面影响，并且延误了三苯氧胺的治疗时机，甚至在AI治疗使可以促进排卵，引发ER阳性乳腺癌患者的怀孕事件，因此对此应采取“零容忍”的态度。

　　而Smith教授的极端严厉标准（E2<10 pmol/L才能使用AI）是否也存在重叠区还不得而知，另外该检测方法尚未商品化，在我国也不具有临床推广意义。

　　E2和FSH联合诊断模型的有效性和局限性

　　针对重叠区的问题，宋教授等建立了E2和FSH的联合诊断模型，可计算具体患者的绝经概率。第一步，在软件中输入患者E2和FSH的检测结果；第二步，获得绝经概率结果；第三步，根据绝经概率及相应的敏感度、特异度、误诊率、漏诊率判断患者是否绝经。但这一模型并不能完全消除误诊率和漏诊率，而且全国有17种检测仪器及方法，每种仪器或方法都存在重叠区，即便建立绝经概率模型，但难以普及到每一种检测方法，在临床实践中推广也有一定难度。

　　适合中国乳腺癌患者的判断方法

　　鉴于上述研究发现，宋教授提出应结合患者的年龄、疾病轻重缓急等特点，不依赖于性激素检测，对患者的绝经状态和是否使用AI做出界定。

　　50岁以上乳腺癌患者

　　由于妇科对自然绝经的判断是：大于40岁、自然停经1年以上，另外中国流行病学调查显示，中国妇女的绝经平均年龄为50岁，因此综合两者考虑，宋教授提出推想，大于50岁的乳腺癌患者自然停经1年以上就可以考虑应用AI，而无需检测性激素。

　　50岁以下乳腺癌患者

　　50岁以下的患者分两种情况：低危患者直接应用三苯氧胺；高危患者先进行去势处理，即切除双侧卵巢，再应用AI，包括术后高危患者（淋巴结转移>4个，原发灶>5cm）的辅助治疗和晚期复发转移患者的解救治疗。

　　之所以选择切除双侧卵巢进行去势处理，而不主张应用促黄体素释放激素（LH-RH）激动剂或拮抗剂，宋教授给出的理由如下：①高危患者需长期治疗，给患者带来不便，也造成医疗支付麻烦；②使绝经状态的判定更加困难，为后续治疗增加困难；③此药对个别患者无效；④应用此药过程中有怀孕的个案报道。

　　宋教授的精彩演讲和层层剖析，为中国乳腺癌患者绝经状态的正确判断和AIs的合理使用提供了思路，希望临床医生能在自身的实践中积累经验，不断完善这一理念，提高临床实践的水平。