加利福尼亚大学洛杉矶分校戴维·格芬医学学院

 

　　Richard S. Finn， MD

 

　　Richard Finn教授，您在2017 ASCO年会上报告了PALOMA-1最终OS结果。请您谈一谈您对Palbociclib研究数据的看法以及Palbociclib的临床应用经验。

 

　　Richard Finn：Palbociclib是FDA批准的首个细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6(CDK4/6)抑制剂，研究发现Palbociclib可诱导细胞周期在G0/G1期阻滞。大约十年前，Dennis J Slamon博士和我与辉瑞合作开展了临床前研究，发现Palbociclib这种药物对ER+/HER2-乳腺癌最有效。根据这些临床前研究数据，我们确认了Palbociclib能与抗雌激素治疗发生协同作用，并发起了II期PALOMA-1研究。

 

　　PALOMA-1研究是一项对比Palbociclib+来曲唑和来曲唑单药的随机开放性II期研究，2009~2012年患者入组。主要研究终点是无进展生存期（PFS），次要研究终点包括ORR、OS、安全性指标和相关的肿瘤标志物研究。

 

　　试验设计

 

　　之前的报道已经提示，在意向性治疗人群中，Palbociclib联合来曲唑组的PFS达到了20.2个月，而对照组来曲唑单药治疗的PFS则是10.2个月，PFS增加了约一倍。Palbociclib不良反应可控。基于此，FDA加速批准了Palbociclib联合来曲唑作为内分泌治疗为基础的初始方案用于 ER+/HER2- 绝经后晚期乳腺癌。

 

　　截至2013年11月29日的PFS和OS数据

 

　　自此之后，多项CDK4/6抑制剂的III期研究获得阳性结果，包括随机、双盲、安慰剂对照的III期PALOMA-2研究，PALOMA-2进一步证实了II期PALOMA-1研究结果。PALOMA-3试验证实，在HR+/HER2-内分泌耐药晚期乳腺癌患者中，Palbociclib+氟维司群较单用氟维司群显著改善了中位PFS。其他CDK4/6抑制剂Ribociclib和Abemaciclib在这类患者人群中也有治疗活性。

 

　　我们所不知道的是，CDK4/6抑制剂能否改善患者的OS。PALOMA-1是关于CDK4/6抑制剂研究时间最长的试验，目前生存数据成熟，OS不是主要研究终点。2017年ASCO报道的数据显示，加用Palbociclib改善了3个月的OS，但差异无统计学意义（摘要号：1001）。

　　最终OS数据

 

　　PALOMA-1研究虽然没有达到具有统计学意义的OS数据，但是Palbociclib联合来曲唑显示了OS略微获益的趋势。我们还需要等待规模更大的PALOMA-2研究的生存数据，以确定OS改善能否达到统计学显著性。

 

　　您如何评价2017 ASCO报道的Abemaciclib 的III期 MONARCH 2 研究数据？在后线治疗中，您倾向于Abemaciclib单药治疗还是Abemaciclib联用内分泌治疗？

 

　　Richard Finn：自从Palbociclib的数据发布，其他CDK4/6抑制剂如Ribociclib和Abemaciclib也在迅速研发。根据这三个CDK4/6抑制剂各自的研究数据，其有效性似乎非常相似，风险比（HR）保持在0.55 +/-的范围。很难确定三个药物之间哪个药物的疗效更好。给药方式有细微的差别，Palbociclib和Ribociclib是治疗3周之后停药1周，Abemaciclib是持续用药。三个药物都对白细胞和中性粒细胞减少有一定影响。根据2017 ASCO报道的 MONARCH 2 研究数据，相比其他两个药物，Abemaciclib的中性粒细胞减少症的发生率更低，但腹泻发生率更高，至少在用药剂量为200 mg时。三个药物单用时都有一些治疗活性。

 

　　MONARCH 1 研究发现，单用Abemaciclib治疗ER+/HER2-患者有较高的反应率。目前ET联合CDK4/6抑制剂的获益可观，我认为以后一线或二线治疗中未接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者人群可能越来越少。我还认为，Abemaciclib联合ET会发生一定的协同作用，相比单用内分泌治疗或单用Abemaciclib的效果更好。

 

　　CDK4/6抑制剂治疗ER+/HER2- 转移性乳腺癌的价值和前景

 

　　Richard Finn：CDK4/6抑制剂被纳入ER+/HER2- 晚期乳腺癌的治疗方案，真的改变了疾病的自然病程，越来越多的CDK4/6抑制剂更广泛地应用于临床。当然，这些患者有单个内分泌药物治疗或ET+CDK4/6抑制剂联合治疗的几项治疗选择。这类患者都需要CDK4/6抑制剂和ET联合治疗吗？答案可能是否定的，但是CDK4/6抑制剂联合ET的数据强大，一线治疗的PFS长达2年，这个数据前所未有，其他联合方案都没达到这样的数据。我认为随着时间推移，CDK4/6抑制剂会更多更快地被纳入ER+ /HER2- 转移性乳腺癌的治疗格局。