关于细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂，2017 ASCO展示了多项阳性研究结果。在6月3日下午的转移性乳腺癌口头报告专场，CDK4/6抑制剂占了很大的篇幅。palbociclib是一种口服的高度选择性CDK4/6抑制剂，通过抑制CDK4/6，阻滞肿瘤细胞由G0/G1期进入S期。临床前期数据表明，无论是否联用抗激素治疗，palbociclib对内分泌治疗敏感或抵抗的ER+乳腺癌细胞都有高度敏感性。I/II期PALOMA-1研究和III期PALOMA-2研究均证实，对于既往未接受过针对复发或转移性肿瘤进行治疗的ER+/HER2-的MBC患者，相比来曲唑单独治疗，palbociclib联合来曲唑显著改善了中位无进展生存期（PFS）。虽然palbociclib会造成粒细胞减少等副反应，但总体而言其耐受性良好。

 

 

2017 ASCO报道了PALOMA-1的最终OS结果（摘要编号1001），最终分析提示palbociclib联合来曲唑将总生存提高了3个月（37.5 vs. 34.5月，HR=0.897），显示了OS略微获益的趋势。值得注意的是，这是一项预先计划的分析，而非事后分析，对于晚期乳腺癌患者而言，在II期研究有限的样本量中显示出生存获益的趋势，也说明palbociclib这类治疗的重要价值。以往有分析显示，一线治疗研究需要227例以上的样本量才能显示出显著获益，因此期待III期 PALOMA-2研究的随访结果。

PALOMA-1研究的最终OS数据

 

对于内分泌耐药的人群，III期PALOMA-3研究证实palbociclib联合氟维司群也有显著的疗效获益(PFS 11.2个月 vs. 4.6个月，HR=0.50， p<0.0001)。2017 ASCO报道了另一个CDK4/6抑制剂abemaciclib的III期 MONARCH2 研究结果（摘要编号1000），abemaciclib联合氟维司群改善了既往内分泌治疗耐药者的PFS（16.4个月 vs. 9.3个月， HR=0.553; p<0.000001）。值得注意的是，MONARCH2未允许疾病转移时进行化疗、内分泌治疗大于一线的患者入组，MONARCH2研究的HR未显示出优于PALOMA-3研究的趋势（0.553和0.50）。总体来看，abemaciclib并未优于palbociclib，abemaciclib的PFS更长，但HR更高，中性粒细胞减少的发生率较低，但腹泻和恶心的发生率更高。

 

另一个备受关注的问题是，CDK4/6单药治疗是否有抗肿瘤活性？2017 ASCO报道了一项名为TREnd的研究 (摘要编号1002)。TREnd入组了115例既往接受过1~2线内分泌治疗失败或进展的HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者，采用palbociclib单药或palbociclib联合原内分泌治疗药物。两组（P，P+ET）的临床获益率（CBR）分别为60%和54%；临床获益的中位持续时间分别为6个月和11.5个月；PFS分别为6.5个月和10.8个月。因此，单药palbociclib对于经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者是有临床活性的治疗方式，但CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗显示出更佳的PFS和临床获益持续时间。

 

TREnd研究：临床获益率

TREnd研究：临床获益的中位持续时间

 

 

PARP抑制剂已经在卵巢癌治疗中取得了成果。在乳腺癌领域，关于PARP抑制剂的临床试验，主要集中在BRCA突变的肿瘤。在今年ASCO会议上，PARP抑制剂在HER2阴性BRCA突变晚期乳腺癌患者中得到阳性结果，可谓大会的一个热点。2017 ASCO全体大会报道的OlympiAD研究被认为是“PARP抑制剂治疗遗传性BRCA突变晚期乳腺癌的重要突破”。OlympiAD是比较奥拉帕尼单药与标准化疗治疗HER2阴性、BRCA突变（gBRCAm）转移性乳腺癌的随机开放全球多中心III期临床研究。该研究达到了主要终点，同标准化疗对比，奥拉帕尼显著延长PFS，分别为7.0个月 vs. 4.2个月（HR=0.58，p<0.001）。奥拉帕尼组和化疗组的ORR分别为59.9%和28.8%（摘要编号LBA4）。同时研究论文在线刊登于《新英格兰医学杂志》。

 

ASCO报道了一项名为ABRAZO的II期研究，评价了PARP抑制剂talazoparib用于既往经铂类或其他化疗后进展的BRCA1/2突变型局部晚期或转移性乳腺癌患者(摘要编号1007），显示了良好的耐受性与临床活性。正在进行的III期EMBRACA研究（NCT01945775）将进一步验证其疗效与安全性。

 

II期 ABRAZO研究的主要疗效终点

 

 

PD-1/PD-L1抗体在转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）治疗中已初露锋芒。TNBC预后差，治疗选择较少，很多新药研究会选择在TNBC患者中展开尝试。目前很多免疫联合研究正在开展。恰当的免疫治疗与化疗联合能够取得较单一疗法更优的抗肿瘤效果，超越了以往认为化疗对免疫系统具有抑制作用、免疫治疗与化疗难以一起应用的传统观念。对于免疫治疗，不能只看重其治疗反应率，而更要看重反应持续时间，看重这种治疗给患者带来多少生存获益。

 

今年ASCO报道了pembrolizumab单药治疗经治mTNBC的II期研究：KEYNOTE-086 队列A（摘要编号1008）。总计入组170例患者，逾60%为PD-L1阳性，43.5%既往接受过3种以上疗法。pembrolizumab治疗后ORR为4.7%，其中CR 0.6%；中位PFS 2.0个月；中位OS 8.9个月。60%的患者出现不良事件，发生Ⅲ-Ⅳ级不良事件的比例为12.4%。研究提示pembrolizumab在重度治疗后的mTNBC中耐受良好，缓解者临床应答持久。

 

KEYNOTE-086 队列A研究结果

 

 

HER2过表达乳腺癌的治疗是将癌基因依赖作为治疗靶点的典范。曲妥珠单抗及随后的抗HER2治疗（帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼、neratinib）的成功说明乳腺癌仍高度依赖HER2途径产生耐药。因此，寻找有效抑制HER2途径的药物仍十分重要。曲妥珠单抗及帕妥珠单抗联用在晚期乳腺癌的成功，使得人们探索如何在早期乳腺癌中采用双靶向抗HER2治疗，这种治疗方式的耐受性也较好。但是仍有一部分HER2阳性患者的治疗效果不理想。今后的研究方向包括：抗HER2药物的持续研发，抗HER2治疗与针对其他靶点的药物进行联合，晚期HER2阳性乳腺癌患者ER+及ER-对治疗策略的影响，CNS疾病，宿主免疫等。

 

专家简介

 

 

李惠平，主任医师、教授、博士生导师，肿瘤学博士，现任北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任。2001.6至2003.6学习于美国德克萨斯大学M.D.Anderson Cancer Center。申报院内青年基金，回国人员启动基金，国家自然科学基金两项，吴阶平医学基金一项，雅诗兰黛集团基金两项，参与973项目一项。以第一作者和责任作者发表研究论文数篇。

 

担任中国女医师协会乳腺疾病研究中心主任委员，中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会副主任委员兼秘书长，中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（CSCO）执行委员，《NCCN乳腺癌（中国版）》专家，中国进展期乳腺癌共识指南共同主编及执笔人，中国晚期乳腺癌专家共识副组长，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员。“癌症进展”杂志编委。国家科技部重点项目评审专家，国家自然科学基金评审专家，国家食品药品管理局新药评审专家。曾在国际会议做英文翻译60多次。参加雅诗兰黛“粉红丝带乳腺癌防治运动”亮灯仪式3次，连续5年主办国家级继续教育项目，目前每年在全国各地做乳腺癌治疗进展的演讲20多场。