编者按：在免疫化疗时代，非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗取得极大进展，然而仍有部分患者原发耐药、反复复发。随着分子生物学检测手段的不断进展，我们对肿瘤的基因遗传学特征的了解不断深入，亟待开发出安全有效的分子靶向药物进行肿瘤的个体化治疗。2017年6月14日，卢加诺第14届国际淋巴瘤大会（ICML）报道了一项开放的多中心II期临床试验，论证了一新型EZH2抑制剂Tazemetostat治疗复发/难治NHL的疗效与安全性。本刊特邀请南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院徐卫教授对此项研究的结果和意义进行点评。
张馨予 徐卫 南京医科大学、第一附属医院江苏省人民医院
生发中心来源的NHL常由于EZH2基因突变引起EZH2的持续激活，在滤泡淋巴瘤（FL）中，该突变率更高达25%。通过H3K27me3，EZH2可抑制间充质干细胞和肿瘤干细胞的分化。EZH2的点突变增加了EZH2的催化活性，促进肿瘤细胞转化。在人类B细胞淋巴瘤模型中，EZH2抑制剂具有较强的抗肿瘤活性。因此EZH2抑制剂用于NHL具有较大治疗前景。
该研究纳入复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）或FL患者，采用Tazemetostat单药口服，每日两次，每次800 mg。根据EZH2热点突变（Y646X、A682G和A692V）分为有突变组和无突变组。一个包含62个基因检测肿瘤组织DNA及循环肿瘤DNA的组套用于Tazemetostat敏感性的生物标志的研究。主要纳入标准为：年龄≥18岁，至少接受过两种以上方案化疗，具有可测量病灶，较好的器官功能。该研究主要终点为总反应率（ORR），次要终点包括无进展生存（PFS）及安全性和耐受性。
目前3个具有野生型EZH2的队列中，Tazemetostat单药治疗已经完成入组，而两个突变型EZH2的队列入组仍在进行中。近期，研究者又开展了Tazemetostat联合泼尼松治疗EZH2野生型DLBCL的研究。
截至2017年2月28日，对该研究已入组的165例Tazemetostat单药治疗复发难治DLBCL及FL患者的中期安全性研究结果显示：≥3级治疗相关的不良反应发生率为18%，各级别最常见的不良反应（>10%）包括恶心、血小板减少、咳嗽、腹泻、疲劳。149例患者中期有效性研究结果显示（平均之前已接受过3个方案治疗）：在具有EZH2突变的DLBCL患者（N=10）中，ORR（CR+PR）为40%，在无EZH2突变的DLBCL患者（N=85）中，ORR为18%；在EZH2突变的FL患者（N=8）中，ORR为63%，无EZH2突变的FL患者（N=46）中，ORR为28%。分别有38%伴EZH2突变和30%无EZH2突变的FL患者处于疾病稳定（SD）状态。
结果显示，Tazemetostat治疗复发难治DLBCL和FL具有初步有效性及较好的安全性。对于具有EZH2突变的患者更能从中获益。同时作者根据先前结果观察到，临床反应开始时间可能会延迟，并且随着用药时间延长，患者可能由SD向PR，PR向CR转变。
通过该研究表明，EZH2抑制剂可作为EZH2突变NHL的潜在靶向药物，疗效显著优于无突变患者，而安全性较佳，并且随着用药时间延长，可能使患者治疗缓解深度不断加深。而近期研究表明，H3K27甲基化状态与EZH2突变并不完全相关，因此，对于EZH2无突变患者仍可能从EZH2抑制剂治疗中获益。由于该研究中具有EZH2突变的患者数较少，因此有必要进一步扩大突变患者样本量及延长随访时间后再次进行疗效对比。同时该报道中并未显示不同EZH2突变位点对于Tazemetostat敏感性及反应率的差异，因此，还需要进一步的亚组分析，以判断出可从Tazemetostat治疗中获益的患者。
专家简介
徐卫教授
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科主任医师、教授、博士生导师
江苏省血液学会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员兼秘书长
CSCO中国抗淋巴瘤联盟委员
中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员
江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
南京市血液学会委员
江苏省“兴卫工程”优秀医学重点人才
江苏省“333工程”（第二层次）
“六大人才高峰”
“青蓝工程”中青年学术带头人培养对象
《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》、白血病·淋巴瘤》和《南京医科大学学报》等杂志编委
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