刘卓炜教授结合文献，探讨淋巴结清扫领域近年来的观念更新，试图讨论淋巴结清扫的实际意义--究竟是诊断性还是治疗性？以及基于目前已有的循证医学证据来讨论个体化的淋巴结清扫范围，展望未来可能出现在该领域的精准治疗方案，详见下文。

 

前言

 

膀胱癌是全球第9位高发的恶性肿瘤，也是我国最常见的泌尿系恶性肿瘤之一。大宗病例报导，<pT2的膀胱癌发生淋巴结转移的机率为＜10%，pT2淋巴结转移的机率为10%～30%，pT3-4转移的机率为＞30% 。Hautmann等总结1100例膀胱癌患者的10年无疾病生存（disease-free survival， DFS）后，发现淋巴结阳性的患者预后最差（<pT2N0: 90.5%， pT2N0:66.8%， pT3N0:59.7%， pT4N0:36.6%， pN+:16.7%）。 

 

淋巴结清扫术可改善部分淋巴结阳性患者的预后，早在上个世纪80年代，Skinner报导在根治术膀胱癌切除术（radical cystectomy， RC）联合淋巴结清扫（lymph node dissection， LND）可使淋巴结阳性患者的5年生存率达36%。近期，Larcher等检索SEER（Surveillance， epidemiology and end results）数据库并应用倾向性评分的方法筛选出RC（n=688）和RC联合LND（n=688）两组，发现LND术可以分别提升9%（36% vs. 45%， log rank P<0.001）的5年总体生存（overall survival， OS）和11%（54% vs. 65%， log rank P<0.001）的5年疾病特异生存（cancer-specific survival， CSS）。

 

2016年欧洲泌尿外科协会（European Association of Urology， EAU）和美国综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network， NCCN）指南中明确阐述：对于肌层浸润型膀胱癌标准治疗方案推荐治疗方案均为RC联合LND。但是对于淋巴结清扫范围目前存在争议。根据第七版TNM分期标准，扩大淋巴结清扫术（extend-LND，清扫至主动脉分叉）可完成准确分期。然而，淋巴结阳性患者中又有16.5%～35%的转移发生在extend-LND 范围之外。因此有研究提出超扩大淋巴结清扫（super-extend LND，清扫范围继续扩大至肠系膜下动脉），Moller等总结578例患者生存数据后发现认为super-extend LND （n=262）较extend-LND（n=316）有显著OS获益（log rank P<0.001），但这项回顾性研究存在明显的选择偏倚，两组患者的中位年龄有显著性差异（64岁 vs. 69岁，P<0.001）。

 

目前无论N1-2或N3（第七版TNM）的患者，如果没有接受新辅助化疗，EAU和NCCN指南均推荐根治术后的辅助化疗方案。EORTC30994临床研究证实根治术后即刻辅助化疗可减少局部晚期患者（pT3-4或N+）46%（HR=0.54， 95%CI: 0.40-0.73， log rank P<0.0001）的无进展生存（progression-free survival， PFS）的相对风险，对于OS有获益趋势（53.6% vs. 47.7%， log rank P=0.13）。并且在淋巴结阳性（LN+， HR=0.58， 95%CI:0.41～0.80）和淋巴结阴性（LN-， HR=0.38， 95%CI:0.18～0.80）患者的亚组分析中都有显著的PFS获益。与此同时，在真实世界的数据中，Galsky等采用倾向性评分的方法证实了术后辅助化疗可显著增加局部晚期患者7.9%的5年OS（37.0% vs. 29.1%， P<0.001），并且减少了LN+患者的38%（HR=0.62， 95%CI:0.56～0.69）的总体死亡风险。但是辅助化疗的定义为手术切除所有可见肿瘤后的辅助治疗，如上文所述，LN+患者中有16.5%～35%的转移在高于主动脉分叉区域外发现，遗漏清扫已转移的淋巴结是否影响化疗疗效？所以开展新的研究，探索super-extend LND联合辅助化疗治疗局部晚期膀胱癌患者，是非常有意义的。

 

本文试图讨论淋巴结清扫的实际意义--究竟是诊断性还是治疗性？以及基于目前已有的循证医学证据来讨论个体化的淋巴结清扫范围。

 

 

第7版美国抗癌协会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）指南定义髂总淋巴结转移（N3）是区域淋巴结转移，而不再是远处转移（第6版：M1）。第8版的AJCC分期将膀胱癌远处淋巴结转移定义为M1a，其他部位转移定义为M1b（表1）。

 

表1.AJCC对于淋巴结转移分期指南修订版本的比较

 

当前国际上并无统一的淋巴结清扫的规范，大致可分为一下四类：①局限淋巴结清扫术（limited LND：双侧闭孔区域+清扫或不清扫双侧髂内区域），②标准淋巴结清扫术（standard LND：局限性淋巴结清扫区域+双侧髂内区域+双侧髂外区域），③扩大淋巴结清扫术（extend LND：标准淋巴结清扫区域+双侧髂总血管区域+清扫或不清扫骶前区域），④超扩大范围淋巴结清扫术（super-extend LND：扩大淋巴结清扫区域+腹主动脉下段至肠系膜下区域）。所有清扫区域外侧为生殖股神经，远端为髂外动脉上方、旋髂静脉和Cloquet淋巴结。

 

闭孔，髂内，髂外，骶前引流区域为膀胱的第一级初始引流区，髂总和腹膜后区域为次级引流区。不同清扫范围所收获的淋巴结数量有明显差异，Roth等术前往膀胱肌层内注射放射性Tc-99m粒子，行RC联合super-extend LND后共收集284枚含放射性物质粒子的淋巴结。如果行limit PLND只能收获25%～51%的放射性淋巴结，而extend LND（闭孔，髂内，髂外，髂血管分叉至输尿管跨髂血管处）可以收获92%放射性淋巴结。髂总血管区域共总发现15%的放射性淋巴结，输尿管跨髂血管分叉远端是近端的三倍（11% vs. 4%），所以高于主动脉分叉区域剩余4%的放射性淋巴结。

 

清扫髂总区域淋巴结可以完成准确分期，同时对比不清扫髂总区域淋巴结已有相关文献证实其存在生存获益，Dhar等发现extend LND（头侧淋巴结清扫范围至输尿管跨髂血管处）对比standard-LND，可分别减少pT2N0-2 和pT3N0-2患者8%（log rank P=0.22）和30%（log rank P<0.0001）的5年复发率，并显著增加20%（log rank P=0.0002）的pT3N0-2患者的5年OS。头侧淋巴结清扫范围从输尿管跨髂血管处继续向上清扫至主动脉分叉对比standard LND同样有生存获益，Simone发现extend LND（头侧淋巴结清扫范围至主动脉分叉）对比standard-LND提升17.9%（log rank P<0.001）的5年 CSS。目前在extend-LND的基础上继续扩大清扫范围，即开展super-extend LND是否有显著生存获益存在明显争议，Zehnder等回顾性分析super-extend LND对比extend-LND（头侧淋巴结清扫范围至输尿管跨髂血管分叉处），并未发现有5年无复发生存（recurrence-free survival，RFS）和OS的获益。 但是，Brunocilla等分析了与Zehnder等相同清扫范围两组患者，发现继续扩大清扫范围可显著提高CSS。

 

总结上述，尽管目前的临床研究所定义的头侧extend-LND范围有所不同，包括髂血管分叉上1/3，输尿管跨髂血管处和至主动脉分叉等。但多数研究结果认为清扫髂血管分叉至主动脉分叉范围的淋巴结可带来生存获益，对于super-extend LND存在明显争议。特别是对于T3-4的患者，一方面super-extend LND可以完成准确分期（第八版TNM分期：M1a，表1），另一方面可能带来生存获益的作用需要良好设计的临床试验进行验证和分析。

 

 

膀胱癌的新辅助化疗已经是指南推荐方案，但是高龄患者化疗后再接受膀胱癌根治术风险明显增高，新辅助化疗在真实世界中的开展仍然非常受限。因此EAU和NCCN指南建议对于局部晚期膀胱癌患者，如果术前没有接受新辅助化疗，术后应选择辅助化疗。那么在联合术后辅助化疗的前提下，super-extend LND能否进一步使患者获益呢？我们先看看相关super-extend LND的文献报道。

 

根据 leissener 2004所定义的淋巴结清扫层级（Level I头侧为双侧髂血管分叉处，Level II头侧为主动脉分叉，Level III头侧为肠系膜下动脉），多篇文献报导只有小于2%的淋巴结阳性患者可能发生跳跃转移（无level I和level II转移，而发生level III转移），所以如果无level I和level II区域的转移，继续清扫至level III未显示任何潜在获益，并且可能增加手术时间和术后并发症的风险。即使肿瘤经淋巴结转移至level II 区域，继续向上清扫对于后续治疗方案并无任何改变。

 

Ugurlu等发现3例（10.8%）类似这种跳跃转移现象（无level I转移，而有level II和/或level III转移），纳入多因素分析后并未发现对于DFS和OS有独立预后意义。 super-extend LND 发现了更多的转移淋巴结，而目前并无证据显示清除这些淋巴结转移能够转化成生存获益。Meta分析中，1352例super-extend LND 较1448例非super-extend LND（limit-LND， standard-LND， extend-LND）明显增加发现阳性淋巴结的概率（OR=1.26， 95%CI:1.06～1.50）。Zehnder等总结554名（super-extend LND）和405名（extend-LND）患者生存数据，虽然在发现淋巴结转移的患者的概率上两组有显著性差异（35% vs. 28%，P=0.02）。最后的亚组分析中，无论在T分期和N分期的亚组分析中，super-extend LND组也没有任何生存获益。

 

 

Abol-Enein等报导super-extend LND对比standard-LND可增加11.9%（66.6% vs. 54.7%， log rank P=0.043）的总体患者和19.8%（48% vs. 28.2%， log rank P=0.029）的LN+患者的无疾病生存获益。并且对于LN-亚组患者有获益趋势（72.3% vs. 66.2%， log rank P=0.238）。Koppie等发现总体人群中（n=1121）3年、5年、10年的OS随着收获的淋巴结数目增多呈线性关系提高。即便术后分期为pN0的患者，随着清除淋巴结总数的提高，也有显著的生存获益。Shirotake 等在多因素分析中发现根治术后91名pN0的患者，收获<9个LN的患者发生疾病特异死亡事件的概率是收获≥患者个LN患者的6.94倍（HR=6.94， 95%CI:1.88～38.21， P=0.011）。

 

另外，基于will Roger 现象，即分期为pN0的患者行扩大清除范围后可能分期为pN+。 Moschini等和荷兰癌症登记中心的数据同时都发现获得的清扫淋巴结数量和发现淋巴结转移的机率有显著相关。并且，相关文献认为传统病理蜡块检查证实为阴性的淋巴结，使用RT-PCR处理后仍可发现20.5%的微小转移。Matsumoto等使用免疫组化的方法证实4例（8.5%）在常规病理检查中显示阴性的阳性淋巴结。进一步分析该4例患者的2年RFS，相较于其他LN-患者有明显获益趋势（82.4% vs. 66.7%，log rank P=0.352）。

 

 

Herr等将SWOG 8710临床试验数据进一步纳入多因素分析。基于淋巴结清扫数目（＜10和≥0试）、是否行新辅助化疗及其他因素（年龄、T分期、淋巴结有无转移、切缘）建立多因素回归方程，结果显示淋巴结清扫数目（HR=2.0， P=0.0001）是OS的独立预测因子，而新辅助化疗（HR=1.0， P=0.97）并无相关意义。但新辅助化疗后对于T分期、N分期和切缘有明显相关性，所以作者也并未否认新辅助化疗的意义。Bostrom等回顾性分析两个中心数据，多因素分析显示辅助化疗是疾病特异生存的独立预后因素（HR=0.6， 95%CI:0.37～0.99），而淋巴结清扫并不是独立预后因素。但由于混杂因素过多，作者同样并未否认手术对于患者预后的影响。

 

目前正在进行的两项前瞻性临床研究（NCT01215071和NCT01224665）（表2），其中NCT01215071临床试验在2016年ASCO大会公布初步结果，结果显示super-extend LND清扫无显著5年CSS获益（77.5% vs. 66.2%， P>0.05），这并不是停止我们继续探索的依据。相反，因为前瞻性临床试验的主要的评价指标是主要临床终点，在这项研究中为PFS，但目前无法得知此项研究中的主要临床终点是否有显著性差异？并且试验中如何判断进展，盆腔内局部复发还是盆腔外区域转移？此外，我们了解到在这项试验（NCT01215071）中接受辅助化疗的比例只有14%，第七版和第八版TNM分期（表1）把extend-LND的范围外发现的淋巴结转移都划分为远处转移。所以，单纯淋巴结清扫术并不能显著改善这部分患者预后，必须联合术后辅助化疗。最后，亚组分析中能否归纳出最受益的人群？我们期待下一步的完整数据的发表。

 

表2.关于两项淋巴结清扫前瞻性研究的比较

 

Level I、Level II和Level III定义为清扫淋巴结范围的头侧，分别为双侧髂血管分叉处，主动脉分叉和肠系膜下动脉；PFS：无复发生存；DFS：无疾病生存

 

 

1、膀胱癌根治术后原位新膀胱对于患者生活质量有很重要的意义。Walsh和Donker教授指出行前列腺癌根治术时要保留背外侧的神经血管术。这一做法明显改善了患者术后勃起功能和控尿功能的恢复，但是膀胱癌根治术中的自主神经的保护会不会影响肿瘤的控制？目前探讨的热点为局限于一侧的膀胱肿瘤行淋巴结清扫是否能保留对侧髂内血管区域。

 

Leissner早期在淋巴结图谱研究中定义了199例局限于一侧的膀胱肿瘤，对侧有15.5%的淋巴结转移，其中闭孔、髂内、髂外淋巴结分别为3.7%、7.6%和4.2%。May等观察到有23.4%的局限于一侧的肿瘤发生对侧淋巴结转移，没有更多的数据显示是否对侧髂内血管区域有淋巴结转移。但近期Roth总结40例肿瘤只局限于左侧或右侧膀胱壁的患者，没有在髂内血管区域发现来自对侧的含有放射性粒子的淋巴结，同样相似的研究也发现相同的结论。所以目前，急需更多研究来证实保留对侧髂内血管区域的同时不会损害根治术的效果，以及更多的数据来总结局限于单侧肿瘤发生对侧淋巴结转移的危险因素。

 

2、因为膀胱肿瘤是多中心生长，所以参照Hruby等在39例前列腺癌术中往前列腺腺体中注射吲哚菁绿试剂的方法，在看似正常的膀胱组织中注射可能对淋巴结引流的预测区域更具有普适性。那么可能未来运用更敏感和特异的显影剂和先进的注射技术（直接注射至肿瘤内），为我们个体化清扫淋巴结提供辅助依据。

 

3、未来可能通过术前患者的临床和病理特征来预测患者淋巴结转移的概率以及选择最优的清扫范围。Shariat等联合多中心回顾性分析4335病例按照不同分期预测最小清扫淋巴结数量，Smith等和Seiler等用20基因和51基因来预测临床分期为N0的患者术后证实为pN+的可能性，AUC值分别为0.46和0.82。但这些预测模型和线列图的外部验证性有待于大宗病例的证实。

 

专家简介

 

刘卓炜

 

博士生导师，中山大学附属肿瘤医院主诊教授。美国德州大学西南医学中心泌尿外科访问教授。

 

开展多项膀胱癌和睾丸癌的临床研究，现承担国家自然科学基金、广东省自然科学基金等7项。结果发表于Oncogene、Cell Death & Disease、World J urology、Journal of Endourology等。现任中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤青年委员会副主任委员、广东省健康管理学会泌尿及男科学专业委员会副主任委员、广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专业委员会常委/秘书、广东省医师协会泌尿外科分会常委、广东省泌尿生殖协会泌尿肿瘤学分会常委、广东省泌尿生殖协会泌尿腹腔镜学分会常委等。