第54届美国临床肿瘤年会(2018ASCO)当地时间2018年6月1日在芝加哥盛大召开。来自中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫、姚和瑞教授团队围绕乳腺癌、肺癌等恶性肿瘤开展的研究共有3篇入选本次会议壁报展示，还有5篇电子摘要被接受在线发表，内容涵盖乳腺癌生存预测模型、初诊IV期乳腺癌原发灶手术的价值、转移性乳腺癌一线化疗及维持治疗选择等相关热点问题。《肿瘤瞭望》第一时间邀请团队对此次交流的研究成果进行详细地总结和解读。
中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心
一、乳腺癌风险预测模型
1、IV期乳腺癌患者生存预测模型的建立和验证
Abstract No: e13093
如何精准预测IV期乳腺癌患者的生存时间指导治疗选择是临床医生面临的一个难题。本研究基于华南地区IV期乳腺癌患者，旨在建立生存预测模型，从而指导临床治疗决策。
该研究收集了孙逸仙纪念医院乳腺中心368名IV期乳腺癌患者作为建模组；采用其他2个中心（中山大学附属肿瘤医院、佛山市第一人民医院）共210名IV期乳腺癌患者作为验证组，通过一致性指数（concordance index，C-index）、拟合度分析、风险分层分析对预测模型进行验证。
结果显示建模组和验证组的患者中位生存时间分别为33.6（月）和31.4（月）。最初的肿瘤分期（P=0.027）、转移灶的分子分型（P＜0.001）、DFS（P=0.024）、是否存在脑转移（P=0.041）、以及肿瘤负荷（局部复发、寡转移、多发转移，P＜0.001）与OS显著相关，并由此建立nomogram预测模型。
在模型中，建模组和验证组中的一致性指数（C-index ）较好，分别为0.77（ 95%CI 0.71～0.84）和0.71（95%CI 0.60～0.82）。通过拟合度分析发现，模型预测的生存时间与实际生存时间非常一致。该预测模型能将晚期乳腺癌患者进行风险分层，得分小于2分和得分大于15分的患者，其中位生存时间分别为69（月）和18（月）。
该研究建立了新的可靠的生存预测模型，能够指导临床医生制定个体化治疗决策，并且帮助患者了解未来疾病的转归。此外，该模型还能作为一个有价值的工具，帮助临床医生高选择出真正能从更加积极的综合治疗中获益的患者。
2、21基因复发评分在淋巴结阴性中国乳腺癌患者中的应用价值
Abstract No: e24255
该研究旨在探索淋巴结阴性的可手术HR+/HER2-乳腺癌患者中，21基因复发评分（RS评分）的临床应用价值。前瞻性入组了218例HR+/HER2-乳腺癌，均进行21基因检测。通过Kaplan-Meier曲线及对数秩检验对无病生存时间（DFS）、无远处转移生存时间（DMFS）、3年OS进行分析。
入组患者中位年龄为47.5岁，其中I期患者占64.7%，IIA期占30.3%，IIB期占5%。RS评分低分组（＜18）占61%，中度评分组（18～30分）占29.8%，高分组（≥31）占9.2%，三组患者接受化疗的比例分别为33.8%、89.2%、100%。共有30%的患者在进行21基因复发评分后，调整了辅助化疗的策略。
中位随访时间为31（月），患者3年的DFS和DMFS分别为93.3%和95.2%，3年总生存率为100%。其中，RS评分低中高危组3年的DFS分别为95.9%、91.3%、87.4%，虽然RS高评分组其复发风险更高，但各组间DFS无明显统计学差异（P=0.579），低中高分组3年的无远处转移生存率（DMFS）分别为97.7%、95.5%、84.4%，RS评分高分组DMFS比低危组下降13.3%，但尚无统计学差异（P=0.396）。
该研究是目前国内病例数最大的报道中国乳腺癌患者21基因复发评分的前瞻性研究，期待长期随访的结果。
CSCO-BC 2018
二、原发灶手术在首诊IV乳腺癌患者中的价值
CSCO-BC 2018
Abstract No: 1082; Poster Board Number: Board #163
大约3%～10%的乳腺癌患者在初诊时即有远处转移，这类患者原发灶是否手术是当前临床的热点问题，各大指南缺乏对手术地位的相关明确推荐。
该研究收集了中山大学孙逸仙纪念医院、中山大学附属肿瘤医院及佛山市第一人民医院的首诊IV期乳腺癌患者，旨在比较首诊IV期乳腺癌患者接受原发灶手术与否的疗效差异。通过倾向评分（propensity score）对原发灶手术组和非手术组的患者进行配对，Kaplan-Meier曲线及对数秩检验对OS进行评估。此外，该研究还将目前发表的前瞻性和回顾性研究分别进行荟萃分析。
该真实世界研究共纳入了353名患者，189例（53.6%）进行了原发灶手术，164例（46.4%）未手术，共配对出202名基线资料相仿的患者，中位随访时间为22.1（月）。手术组患者和非手术组患者的5年生存率为62.4%和60.3%，组间OS无统计学差异（HR 0.88，95%CI 0.61～0.69）。分层分析发现，Ki67≥20%的患者接受原发灶手术可带来生存获益（HR 0.47，95%CI 0.22～0.97）（图1A及图1B）。
此外，对42项回顾性研究共130 153例患者进行Meta分析，发现相对于非手术患者，原发灶手术能带来OS显著获益（HR 0.65，95% CI 0.61～0.69）（图2）。与此相反，在对5项前瞻性研究中共857名患者的Meta分析中，接受原发灶手术组与非手术组的OS无统计学差异（HR 0.84，95% CI 0.61～1.15）（图2）。
该研究根据真实世界的研究数据、对回顾性研究和前瞻性研究的Meta分析结果认为对于首诊IV乳腺癌患者，原发灶手术并不能为患者带来生存获益。未来研究需要进一步探讨对于高选择人群如Ki67≥20%的患者，接受原发灶手术可能会得到生存的改善。
图1 多中心数据手术和非手术组患者的总生存率比较
（A：全组患者；B：Ki67≥20%的患者）
图2 原发灶手术在首诊IV乳腺癌患者中的价值
（现实世界数据、回顾性及前瞻性研究的meta分析，Abstract No: 1082;Poster Board Number: Board #163）
三、转移性乳腺癌一线单药化疗疗效和安全性的比较
Abstract No: e13082
目前尚无确切的临床证据指导我们对转移性乳腺癌一线单药化疗进行药物选择。该研究旨在对比各单药化疗药物的疗效及安全性，为临床抉择提供指导。
该研究纳入的转移性乳腺癌化疗药物包含：卡培他滨、卡铂、多西他赛、多柔比星、表柔比星、吉西他滨、伊沙匹隆、脂质体阿霉素、米托蒽醌、白蛋白紫杉醇、紫杉醇、长春瑞滨，共4068名患者纳入分析。
研究结果显示，接受各个单药化疗方案治疗的患者OS及PFS无统计学差异。但是，一线接受多柔比星（RR 2.8，95%CI 1.2～6.6）、表柔比星（RR 2.5，95%CI 1.2～5.1）、白蛋白紫杉醇（RR 3.6，95%CI 1.2～11.0）的患者具有更高的总缓解率（ORR）。而对比紫杉醇，接受白蛋白紫杉醇的患者ORR则更高（RR 2.0，95% CI 1.1～3.7）。在3～4级不良反应方面，脱发在阿霉素治疗组中更为常见，但脂质体阿霉素组脱发的发生率较低；白蛋白紫杉醇组腹泻的发生率较低。
该研究结果提示，转移性乳腺癌一线单药化疗中各药物组间虽然在总反应率方面存在差异，但在患者生存获益方面无明显差异。在临床实践中，应综合考虑治疗反应率、患者生存获益及毒副作用等方面，从而合理选择化疗药物。
CSCO-BC 2018
四、转移性乳腺癌一线化疗后维持治疗的获益与风险
CSCO-BC 2018
Abstract No: 1088; Poster Board Number: Board #169
目前的指南缺乏对转移性乳腺癌一线化疗后维持治疗方案选择的明确指引，该研究对比了转移性乳腺癌一线治疗后不同维持治疗方案的获益及风险，主要研究终点是PFS，次要研究终点是OS和不良反应事件。
总共3290名患者纳入研究，结果显示，相较于停药观察组，维持化疗组虽然1～2级不良反应率较高，但能显著延长转移性乳腺癌患者的PFS（HR 0.63，95% CI 0.54～0.73，P=0.0007）和OS（HR 0.87，95% CI 0.78～0.97，P=0.016）（图3）。在产生肿瘤免疫应答的患者中，免疫治疗联合化疗作为维持治疗，对比单纯化疗维持，能进一步延长PFS（HR 0.57，95% CI 0.33～0.97，P=0.04）和OS（HR 0.71，95% CI 0.52～0.97，P=0.029）。
对于激素受体阳性患者，化疗维持与内分泌维持治疗相比，其PFS（HR 1.0，95% CI 0.70～1.50，P=0.998）和OS（HR 1.15，95%CI 0.59～2.22，P=0.679）相仿，但内分泌维持组1～2级不良反应发生率较低。基于1560名患者的网络meta分析结果显示化疗维持与内分泌维持治疗相比，其PFS（HR 1.0，95%CI 0.73～1.37，P=1.000）和OS（HR 1.02，95% CI 0.68～1.53，P=0.92）相仿。
此外，在维持化疗中进一步分析了PFS和OS的之间的率比，显示在维持化疗中PFS的治疗效应尺度比OS高18%（rHR 072 [95%CI 0.59～0.80]）。PFS和OS之间有明显的加权线性回归关系：R2=40%（95%CI 30%～54%）（图4）。
该研究得出结论，转移性乳腺癌患者一线化疗后进行化疗维持治疗对比停药观察，能显著延长患者的PFS和OS。而在激素受体阳性患者中，内分泌维持的疗效并不劣于化疗维持，且治疗毒性更低，临床上值得推荐。另外，研究结局指标PFS在维持化疗疗效评价中较OS更显著，近期疗效能很好地预测远期生存获益，PFS可以推荐为临床试验中的优选终点。
图3 MBC一线化疗后维持化疗的生存获益分析
图4 维持化疗中PFS对比OS的治疗效应尺度
图5. MBC维持治疗分析的壁报
（Abstract No: 1088;Poster Board Number: Board #169）
五、三个CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-患者中的治疗比较
Abstract No: e13048
既往研究证实，在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂能显著延长患者的PFS。该研究旨在进一步比较不同CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效差异。
本研究总共纳入3854名患者，结果表明不论是在未接受过治疗的患者（HR 0.56，95%CI 0.49～0.63，P＜0.0001）还是既往接受内分泌治疗后进展的患者（HR 0.51，95%CI 0.43～0.61，P＜0.0001）中，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗都能显著延长患者PFS（HR 0.54，95%CI 0.49～0.59，P＜0.0001）。比较了接受三个不同CDK4/6抑制剂（Palbociclib、Abemaciclib、Ribociclib）联合非甾体AI作为一线治疗，患者的PFS无统计学差异。
此外，在既往内分泌治疗进展的患者中，palbociclib联合氟维司群对比abemaciclib联合氟维司群，患者PFS亦无统计学差异（HR 0.83，95%CI 0.20～0.35）。Abemaciclib组患者腹泻的发生率明显高于Palbociclib组和Ribociclib组。
该研究进一步明确了CDK4/6抑制剂可为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来PFS的获益。同时，首次比较了不同CDK4/6抑制剂，并发现3个靶向药之间没有显著的疗效差异。
中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心的宋尔卫、姚和瑞教授团队在本届ASCO年会收获颇多，除了乳腺癌，其在肺癌、食道癌方面进行的研究也分别被收录一篇壁报展示和一篇电子摘要在线发表，希望一系列的研究成果能为众多肿瘤患者的诊治带来进一步的思考，期待未来取得更多研究成果。
专家简介
姚和瑞
中山大学孙逸仙纪念医院，教授、主任医师、博士生导师
院长助理、乳腺肿瘤内科主任、I期临床研究中心主任
乳腺肿瘤中心副主任、肿瘤科副主任
广东省抗癌协会肿瘤转移专业委员会，副主任委员（后任主任委员）
广东省遗传性肿瘤专业委员会，副主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会，副主任委员
广东省中医药学会乳腺病专业委员会，副主任委员
广东省保健协会乳腺保健分会，副主任委员
广东省健康管理学会生育力保护专业委员会，副主任委员
广东省医学会肿瘤内科学分会，常务委员
广东省医学会肿瘤学分会，常务委员
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