来自于肾盂、输尿管、膀胱以及尿道的移行细胞癌目前统称为尿路上皮癌，对于晚期尿路上皮癌的治疗主要以化疗为主，几十年来治疗尚无突破；但近年来随着以PD-1/L1为代表的检验点抑制剂免疫治疗打破了僵局；另外许多重要的靶点被发现，使得转移性尿路上皮癌的治疗呈现出快速发展的趋势。

 

 

自2016年4月美国FDA先后批准了Atezolizumab、Nivolumab、Durvalumab、Avelumab及Pembrolizumab等五项PD-1/PD-L1单抗用于晚期膀胱癌的二线治疗，这些大多是基于单臂2期临床研究显示其客观有效率20-30%优于历史数据而获得批准。

 

1.二线免疫治疗

 

Keynote-045研究是首个将帕博利珠单抗（Pembrolizumab）与化疗（紫杉醇、或多西他赛、或长春氟宁）对照用于铂类化疗进展mUC患者的III期临床研究，也是目前具有1类循证医学证据显示PD-1单抗用于晚期膀胱尿路上皮癌的药物。该研究显示Pembrolizumab获益明显，相对于化疗组，中位总生存时间为10.3月vs 7.4月，中位无进展生存期为2.1月vs 3.3月，客观反应率为21.1% vs 11.4%；中位反应时间Pembrolizumab治疗组未达到，化疗组为4.4月，持续反应时间大于12月者两组分别为68% vs 35%。因此该随机对照3期临床研究的结果奠定了免疫治疗在晚期膀胱癌的二线治疗地位。

 

而包括Atezolizumab是首个针对PD-L1的单克隆抗体，其关键注册临床来自于IMvigor210研究结果显示：全组患者的ORR为15%，完全缓解率为5%。mOS为7.9月。中位随访11.7月，84%治疗有效的患者仍处于持续应答状态，这种获益在化疗时代是前所未有的。在IC2/3患者（PD-L1表达大于5%）中，ORR达到了27%，CR率达到了11%，mOS达11.4个月。但后续开展了Atezolizumab与常规化疗（紫杉醇、多西他赛以及长春氟宁）对照用于mUC铂类治疗失败后的Ⅲ期IMvigor211研究。结果显示在IC2/3患者两治疗组间mOS并无明显差异（11.1 vs 10.6月）。而NIVO单抗与Durvalumab、Avelumab单抗用于晚期膀胱尿路上皮癌的二线治疗数据显示客观有效率分别为24.4%、17.8%、18.2%，亚组分析显示PD-L1阳性患者有效率更高。

 

 

2.一线免疫治疗

 

Keynote-052研究为一项将Pembrolizumab用于mUC一线治疗的单臂Ⅱ期临床研究。该研究筛选标准为不耐受顺铂治疗，既往未接受全身化疗。共有370例患者接受治疗，ORR为29%，CR率7%，临床获益率为47%。患者出现疾病缓解的平均时间为2个月，中位随访8个月，74%的患者持续缓解，中位缓解持续时间未达到。对于不能耐受铂类化疗的患者，Atezolizumab一线治疗的疗效与安全性数据显示客观有效率为23%，其中完全缓解9%，肿瘤浸润性免疫细胞PD-L1表达阳性（IC2/3）的患者有效率28%，稍高于PD-L1表达阴性患者（21%），而中位总生存时间已经达到15.9个月。

 

虽然这些研究显示其客观有效率较既往标准含顺铂化疗方案（30-50%）偏低，但对于免疫治疗有效的患者，疗效持续时间长。这部分入组患者人群如果不参加临床研究，大部分可能会将顺铂替代为卡铂的化疗方案，或者紫杉醇联合吉西他滨化疗，中位无进展生存时间为4.2-6.5个月，中位总生存为10-14个月，但化疗导致的严重不良反应达到20-40%，导致治疗中断，生活质量差。而PD-1/L1单抗等免疫治疗不仅仅耐受性显著优于这些方案的化疗，而且疗效数据可能还更优，这就为这部分患者带来了福音。

 

因此基于上述数据，目前美国NCCN指南将Pembrolizumab与Atezolizumab推荐用于不能耐受铂类化疗的晚期尿路上皮癌的一线治疗。

 

 

 

FGFR3在组织发展、再生和血管生成中有重要作用，转移性尿路上皮癌中FGFR3突变高达15-20%，且较多出现在免疫“冷”肿瘤，即管腔1型UC中，接受CPI治疗ORR仅5%左右，在这部分人群中，FGFR抑制剂可能将会是极具前景的治疗手段。

 

BLC2001研究是一项将Erdafitinib（ERDA，FGFR1-4抑制剂）用于mUC治疗的单臂2期临床研究，入组患者要求为合并FGFR变异、既往接受过至少一线化疗或不能耐受铂类而化疗的患者，2018年ASCO会议公布报告的是ERDA 8mgQd持续给药治疗方案的初步数据，共入组99例患者，中位年龄68岁，80%患者合并内脏转移，43%患者既往接受过一线以上的全身治疗，75%的患者存在FGFR3突变，结果显示独立评估的ORR为42%，其中CR 3%，PR 39%，DCR 80%，中位起效时间为1.4个月，mPFS时间为5.5个月，mOS为13.8个月。值得注意的是，在既往接受CPI治疗的21例患者中ORR高达59%。另外一项FGFR抑制剂有BGJ398的II期试验中顺铂方案治疗失败且具有FGFR3突变/融合的MUC人群中ORR也达到36%。

 

而目前已经上市的瑞戈非尼药物作用靶点包括FGFR，一项I期试验对FGFR抑制剂瑞戈非尼疗效进行了评估，共有219患者接受筛选，99例具有FGFR1-3 mRNA表达，51例患者接受了疗效评价，ORR为24%（均为PR），DCR为73%。既往接受过CPI治疗的10名患者ORR为30%，DCR为80%。研究认为，通过FGFR mRNA表达水平选择瑞戈非尼受益人群是可行的，瑞戈非尼具有良好的安全性和极具前景的抗肿瘤活性。

 

FGFR抑制剂ORR可达30-40%，中位PFS时间5-6个月，相比较目前的免疫治疗以及化疗来说，疗效已经获得了显著提高，当然这需要后续的3期对照临床研究来进一步证实，但目前的疗效数据已经足够支持这部分患者接受抗FGFR的靶向治疗。美国FDA已经授予其突破性疗法资格认定，相信很快会批准，这将会开启晚期膀胱癌的靶向治疗。

 

 

 

在一项名为EV-101的II期临床试验中， 抗体偶联（ADC）药物enfortumabvedotin（EV）耐受良好，展现出了很好的效果。EV由mUC表面常见分子Nectin-4的单克隆抗体和微管破坏剂MMAE组成。该试验一共招募了112名既往接受过含顺铂方案化疗的CPI肿瘤患者，膀胱癌患者84人(75%)，合并肝转移者 32人(29%)。结果显示ORR为33%，各亚组的ORR分别为32%(既往CPI， n=84)， 37% (既往未接受CPI， n = 27)， 和 26% (肝转移/既往 CPI， n= 23)。基于以上结果，EV-201试验（NCT03219333，EV治疗CPI失败后mUC）正在进行中。

 

Sacituzumabgovitecan是另一种由TROP-2单克隆抗体和SN-38（依立替康的活性代谢产物）偶联起来的ADC。在一项顺铂方案或CPI进展治疗后的I/II试验中，全体患者中位PFS 7.1月，中位OS达到16.1月，ORR高达36%，其中CR2例。80%的患者既往接受过大于2线治疗，中位PFS6.9月，中位OS15.5月，ORR高达30%。34%的患者接受过CPI治疗，中位PFS 5.4月，中位OS 未达到，ORR高达29%。除了IV度中性粒细胞减少占16%外，其他耐受性良好。

 

北京大学肿瘤医院开展的一项单臂、 开放、多中心 II 期临床研究，评价了注射用重组人源化抗HER2单抗MMAE偶联剂治疗HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的有效性和安全性。研究入组患者为既往至少接受过一线治疗失败的晚期尿路上皮癌，要求HER-2免疫组化至少2+且具有可测量病灶，其主要研究终点为客观有效率。2018CSCO大会公布的初步临床研究结果显示，截至2018年9月，共入组32例患者，其中19例完成了疗效评价，客观有效率达到68.4%，显示具有很好的的疗效，值得进一步期待更多受试者接受治疗获得临床疗效数据。

 

 

 

RANG试验是一项多中心、随机、双盲3期研究，旨在评估多西紫杉醇联合雷莫芦单抗（ramucirumab）或安慰剂在顺铂治疗失败muc患者中的安全性和有效性。试验达到了主要研究终点，即多西紫杉醇联合Ramucirumab组PFS获益明显（4.1 vs.2.8月，HR 0.75， P=0.0118），ORR达到24.5%（PR 20.4%， CR 4.2%），多西紫杉醇单药组ORR为14%（PR 1.4%， CR 4.2%）。该试验中既往接受CPI治疗的比例很少，两组分别仅占7%和10%。长期的OS数据也待观察。2018年ASCO大会报道了该研究亚洲人群亚洲数据（N=110），联合治疗组PFS 3.0月，数据与ITT人群相当，ORR 26.4%，高于多西紫杉醇单药组（15.8%）。

 

这是化疗联合抗血管生成抑制剂唯一获得阳性结果的随机对照3期临床研究，但数据改善有限，因此对于免疫治疗无效等人群或许是一种尝试。

 

 

 

晚期尿路上皮癌的药物治疗，经过多年沉寂后，出现了许多突破。不仅仅是免疫治疗，而且对于免疫治疗不敏感的内脏转移，或FGFR3突变的患者，ADC药物或靶向药物都显示了较好的疗效。未来膀胱癌的治疗可能需要根据疾病特征，联合生物标记物的筛选，进行患者的分层治疗，相信尿路上皮癌的春天很快到来。

 

专家简介

 

盛锡楠教授

医学博士，副主任医师、硕士研究生导师。现任北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科副主任，主要从事肾癌、膀胱癌、前列腺癌等泌尿肿瘤以及恶性黑色素瘤的内科治疗，尤专长于泌尿肿瘤的综合治疗，在晚期肾癌、膀胱癌以及前列腺癌的治疗领域具有丰富的临床经验，是国内专门从事泌尿肿瘤内科治疗的中青年专家。

 

学术任职：

北京抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会青委会主任委员

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青委

《中国肾癌诊治指南2017版》执笔人，中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员