23基因表达谱可预测初治FL患者PFS 

 

FL是一组异质性极强的疾病，虽然总体OS很长，但即便在现代治疗下，部分患者早期即表现为进展或转化为高级别淋巴瘤，如何预测识别这类患者并给予更积极的治疗对改善患者预后有帮助。FL国际预后评分（FLIPI-1和FLIPI-2）虽是最好的治疗前临床预测评分，但不能精确预测近期进展的患者，因此不断有研究探索新的预测模型用以识别快速进展的患者。如结合７种基因突变状态与临床因素评分用以预测一线免疫化疗失败的高风险FL（26256760，27418643），探索了FOXP1表达与TP53突变、IRF4表达以及灰区淋巴瘤基因表达特征之间的关系，认为FOXP1作为其共同通路，其表达能很好的预测含利妥昔单抗治疗的疗效（29122756）。这些研究充分表明，在临床特征基础上，基因表达特征很有可能对鉴别快速进展的FL有极大帮助。

 

近日，Huet等（29475724）对PRIMA研究中的患者进行基因分析，采用与B细胞发生发展、凋亡、DNA损害反应、细胞周期、细胞迁移和免疫调节等的23个基因评分用以区分免疫化学治疗条件下的低危和高危FL，并在三个不同队列研究中验证了其结果的可靠性（见图1）。

 

图1、基于23个基因评分的FL风险预测

 

该预测模型参数包含了FL的多种生物学特征和肿瘤微环境特点，结合临床参数FLIPI ，可更好的指 导治疗选择，即低危患者行短期低毒性治疗即可，高危患者高风险短期内进展，应考虑更新的治疗，但疗效仍需进一步研究。总之，23基因是很有前景的用于预测个体化治疗选择的预后工具。

 

实用的PRIMA-PI预后模型

 

免疫化学治疗条件下，虽然结合基因与临床特征的预后模型对预测FL进展风险非常有前景，但目前仍不能普及，而单纯临床特征的简易预测工具则更具实践意义。Bachy等（29666118）近日在BLOOD杂志发表研究，根据PRIMA研究建立了一种新型预测工具PRIMA-PI，仅包含2个参数：骨髓是否受累和β2微球蛋白（β2m），用于预测无进展生存（PFS）。根据该评分将FL分为3个风险分类：高危（β2m＞3 mg/L），低危（β2m ≤ 3 mg/L且无骨髓受累）和中危（β2m ≤ 3 mg/L伴骨髓受累）。研究显示，三组患者的5年PFS率分别为69%、55%和37%，同时还证实PRIMA-PI与另一个预测OS的指标，无事件生存（EFS），也有很好的相关性，而且上述结果在另二个验证研究中也得到很好证实。总之，PRIMA-PI是简单易行的预后工具，适合临床实际应用。

 

FL维持治疗的PFS获益持续存在

 

PRIMA研究共纳入1217例需要治疗的FL患者，其中1019例有治疗反应者随机分为利妥昔单抗维持（MR）2年组和观察组，结果表明一线免疫化学治疗后采用MR 2年，患者有PFS获益。最近该研究公布了其10年随访结果（见图2），MR组和观察组的3年PFS率分别为75%和58%，中位PFS分别为10.5年和4.1年，10年PFS预估值分别为51%和35%，OS预估值二组均为80%，EFS24个月的失败率分别为16%和28%，中位接受下一次治疗的时间在维持组为6.6年，而MR组仍未达，按照年龄、性别、PLIPI评分、诱导化疗方案和治疗反应分层分析，均显示MR维持治疗有益，除中性粒细胞减少及感染有差别外，其余副作用在MR组和观察组均无差别。总之PRIMA研究10年随访表明，MR的PFS获益可持续存在，减少疾病进展风险38%，接受再治疗的风险下降33%，这些获益与患者治疗前特征无关，表明获益主要来源于MR治疗，而且MR治疗的安全性亦无特殊发现。不过长期随访依旧未能证实MR治疗的OS获益。

 

 

图2、PRIMA研究10年随访结果

 

鉴于MR 2年可明显使FL的PFS获益 ，因此StiL研究小组在其NHL7-2008研究中纳入了FL，拟明确FL的4年MR是否可进一步改善PFS获益。2017年ASH会议，该研究报告了其初步研究结果，共有612例FL患者参加研究，接受苯达莫司汀（B）＋R诱导治疗，其中497例对治疗有反应，261例在诱导和2年MR治疗中因疾病进展或不耐受治疗而停用治疗，最后共350例患者随机进入2年和4年MR组，随访36个月，中位PFS和OS二组均未达到，4年MR组的PFS看起来优于2年MR组，HR=0.63，二组OS无差别。StiL NHL7-2008研究中BR诱导＋2年MR的FL患者与StiL NHL1研究中只接受了BR诱导治疗的FL患者作历史对照，比较PFS，同样支持MR维持治疗。总之，StiL NHL7-2008研究10年随访结果提示，MR可进一步改善PFS获益，且安全性良好；MR4年OS未明显优于MR2年，对于肿瘤负担较重的FL患者，MR的10年生存率可达80%，但OS未显示显著获益；半数FL患者接受MR后无疾病进展，且没有接受其他新的抗肿瘤治疗。

 

表1、FL患者MR 4年vs. 2年观察结果

 

新药时代下FL新的治疗方案

 

截至目前为止，FL的治疗经历了4个时期，1960-1975期间为蒽环类药物时代之前，患者中位OS约11年，1976-1986年期间为蒽环类药物时代，患者中位OS也是11年，1987-1996年期间为嘌呤类似物药物时代，患者中位OS较前进步，达18.5年，1997-2003年期间进入利妥昔单抗时代，患者中位OS较前进一步延长，目前仍未达中位OS，2003年后FL的治疗更为多样化，包括小分子激酶抑制剂、新型单抗类药物及细胞毒药物的治疗均有相关研究。

 

Younest等采纳阿特朱单抗+苯达莫司汀+obinutuzumab联合治疗初治FL，对诱导治疗有反应者给予阿特朱单抗维持治疗２年，主要研究终点为诱导治疗结束时的完全缓解率和安全性，结果表明该方案对初治FL有较高治疗活性，治疗反应率达75%/85%（IRC/Inv），而且分子反应评估也支持其治疗活性；免疫相关副反应见于17%患者。

 

II期DAWN研究，采用依鲁替尼治疗FL，中位随访27.7个月，总的治疗反应率20.9%，12例获完全缓解，中位治疗反应持续时间19.4个月，中位PFS 4.6个月，30个月时的OS率61%，副反应包括腹泻、疲劳、咳嗽和肌痉挛。二代BTK抑制剂Acalabrutinib ±利妥昔单抗治疗复发难治FL，初步研究结果表明其安全性很好。

 

III期RELEVANCE研究采用雷那度胺和利妥昔单抗一线联合治疗FL，与化学免疫治疗相比较，二组2年和3年的治疗反应率分别为84%/84%和87%/83%（IRC/Inv），77%/77%和78%/78%（IRC/Inv），3年OS率分别为94%和94%。

 

总之，新药时代下的新药治疗FL，无论是疗效还是安全性均有很好的应用前景，使FL患者有更多选择，进一步改善疗效，减少副作用。

 

专家简介

 

李志铭教授

教授，主任医师，博士生导师

中山大学肿瘤防治中心内科

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主任委员

中国医师协会肿瘤医师分会青年委员会副主任委员

广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会副主任委员

广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员

广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员

中国抗癌协会青年理事会常务理事

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

广东省抗癌协会化疗专业委员会常委

中国淋巴瘤联盟（UCLI）委员