标准1年疗程的曲妥珠单抗治疗是早期HER-2阳性乳腺癌患者辅助治疗的重要组成，由于曲妥珠单抗的心脏毒副作用，特别是同时接受蒽环类药物治疗的患者，患者需要经常进行心功能的监测，心功能受损严重的患者甚至需要停用曲妥珠单抗。预防性使用血管紧张素转换酶抑制剂或β受体阻滞剂可预防与化疗和曲妥珠单抗相关的心脏毒性。本次SABCS大会公布了一项预防曲妥珠单抗心脏毒性的大型社区随机试验可供临床参考。
研究简介
方法：本研究为一项前瞻性、双盲、安慰对照、大型社区随机试验，评估行一年曲妥珠单抗治疗的早期乳腺癌患者的心脏毒性比率，随访时间为2年。自接受曲妥珠单抗治疗第一日起，将其随机分入每天一次赖诺普利10 mg，卡维地洛10 mg组或安慰剂组，共计52周。半数患者曾经或正在接受蒽环类药物为基础的化疗。心脏毒性定义为随访中LVEF较基线下降至少10%，或随访中LVEF低于50%的患者，LVEF下降至少5%。
主要研究终点为52周曲妥珠单抗治疗期间和曲妥珠单抗治疗完成后1年的心脏毒性率。次要研究终点包括毒性、耐受性、生活质量、BNP、肌钙蛋白等。入组标准：早期HER-2阳性乳腺癌患者计划接受1年的曲妥珠单抗靶向治疗，辅助或新辅助化疗，年龄≥18岁，LVEF≥50%，收缩压≥90mmHg，脉搏≥60次。排除标准：既往接受过曲妥珠单抗靶向治疗或化疗；现阶段接受β受体阻滞剂或ACEI药物治疗；血管性水肿；已知过敏或不耐受赖诺普利或卡维地洛；目前或既往心脏疾患（心肌梗死、心律失常、心肌炎、心力衰竭）；支气管痉挛或干扰性肺部疾病史。
结果：该研究纳入了127个社区的468名符合条件的患者（中位年龄：51岁，BMI：27 kg /m2，基线收缩压：126mmHg和LVEF：63±6.29％），研究纳入的多数患者为白人（86.3%），189名患者接受了蒽环类药物治疗，每12周评价一次心脏功能，在整个研究人群和非蒽环类组患者中，曲妥珠单抗中断应用的数量上并无差异。在整体队列中三组患者心脏不良事件的发生率相似：卡维地洛治疗患者、赖诺普利治疗患者、安慰剂治疗患者心脏不良反应发生率分别为29%、30%和32%。低血压和眩晕是最常见的不良反应，但在卡维地洛组患者中症状较轻。
然而在进一步分层分析显示，在接受曲妥珠单抗和蒽环类药物治疗的队列研究中，安慰剂组的心脏事件发生率较高（47％），而赖诺普利（37％）和卡维地洛（31％）组的心脏事件发生率均降低。与安慰剂相比，卡维地洛（HR=0.49，95%CI 0.27~0.89，P=0.009）和赖诺普利（HR=0.53，95%CI 0.30~0.94，P=0.015）能显著降低心脏毒性的发生。曲妥珠单抗治疗的中断在安慰剂组的心脏事件发生率为40％，而赖诺普利组为23％，卡维地洛组为20％（p=0.007）。与安慰剂相比，卡维地洛（-4.5（0.8），p= 0.008和赖诺普利（-4.0（0.8），p= 0.002）均可显著降低的LVEF从基线的变化。
结论：在接受曲妥珠单抗和蒽环类药物的HER-2阳性乳腺癌患者中，治疗期间应用赖诺普利和卡维地洛均可降低患者的心脏毒性，但对未应用蒽环类药物的曲妥珠单抗治疗患者无作用。 使用赖诺普利或卡维地洛可以允许一些从可能从蒽环类药物中获益的患者使用蒽环类药物，且同时也不会影响曲妥珠单抗治疗。
研究点评
本研究是基于社区大规模人群的关于HER-2靶向治疗相关心脏毒性的报告，通过对468例行曲妥珠单抗治疗的早期HER-2阳性乳腺癌进行了一项前瞻性的随机的双盲实验，同时，患者随机接受赖诺普利或卡维地洛或安慰剂，并根据蒽环类药物进一步分层，以确定赖诺普利或卡维地洛是否可以预防曲妥珠单抗诱导的左心室射血分数（LVEF）下降和以及曲妥珠单抗治疗的中断。卡维地洛和血管紧张素转换酶抑制剂赖诺普利虽未有效预防曲妥珠单抗所致的心脏毒性，但对于同时接受曲妥珠单抗和蒽环类药物治疗的高危患者，二者均有降低心脏毒性的作用。
蒽环类药物是乳腺癌化疗的基石性有效药物，心脏毒性是蒽环类药物的剂量限制性毒性。在早期HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗中，BCRG-006临床试验讨论了AC-TH方案和TCH方案的比较，研究数据显示AC-TH方案疗效较优，但心脏毒性相对较大，那么这两种药物的临床试验结果为我们带来了新的干预治疗手段，进一步降低心脏不良事件的发生率，对于早起HER-2阳性乳腺癌的整体治疗方案有可能带来新的决策。
在临床治疗中，如果两个药的毒副反应是一致的，一般不选择联用。蒽环类药物和赫赛汀都有心脏毒性，如果联合使用，患者心脏所受到的打击将会更大，因此临床上一般不推荐，但是也有特殊情况，比如局部晚期或晚期乳腺癌HER-2阳性乳腺癌的治疗中，都有短期联用的报道，对于可从含蒽环类药物化疗方案中获益的HER-2阳性患者，在目前研究状况下，确实表明这两种药物具有心脏保护作用，高风险的患者应当考虑预防性使用卡维地洛或赖诺普利，从而更大可能的带来临床的生存获益。
专家简介
张瑾教授
九三学社中央委员会医药卫生专门委员会副主任
九三学社天津市委员会委员
国家科学技术奖评审专家
中华医学会肿瘤学分会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国医师协会乳腺癌专家委员会副主任委员
中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟副理事长
中国女医师协会乳腺疾病研究中心副主任
中华医学会肿瘤学分会恶性肿瘤早诊早治学组 副组长 天津市医学会肿瘤学分会 副主任委员
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