大型Ⅲ期前瞻性研究SOFT试验入组了3066名绝经前的患者，分别接受5年的他莫昔芬治疗，5年的OFS+他莫昔芬治疗和5年的OFS+依西美坦的治疗。SOFT-EST是SOFT（摘要号：P4-14-01），纳入SOFT研究中接受卵巢功能抑制（OFS）+芳香化酶抑制剂（AI）/他莫昔芬（TAM）的绝经前激素受体阳性乳腺癌患者，目的是观察入组患者前4年的雌激素水平，包括雌二醇（E1），雌酮(E2)，硫酸雌酮（E1S）的变化，并且评估在OFS+AI的患者中是否存在雌激素抑制不完全（SES）的患者。次要终点包括SES患者基线特征、早发SES和晚发SES患者特征，以及SES与DFS的关系。SES定义为：在 ≥2 次 基线后样本检测中E2水平>2.72pg/ml或者OFS药物使用后阴道出血大于3个月，或者怀孕。同时还增加了两个探索性的界定值：E2>10pg/ml以及>20pg/ml。

 

 从2009年3月到2011年1月，研究共纳入SOFT研究中109名选择曲普瑞林作为卵巢抑制方法的患者（依西美坦，n=83；他莫昔芬，n=26）。在0，3，6，12，18，24，36和48个月时抽血测定激素水平。

 

OFS+AI组，雌激素水平（ E2，E1，E1S）在任何时间点较基线的中位下降均超过95%，并显著低于OFS+TAM组（P<0.001）。OFS+AI组患者基线后E2平均水平为0.8-1.3pg/ml，AI+TAM组为16.5-18.3pg/ml。

 

OFS+AI组分别有12例（25%），11例（13%）和6例（7%）患者在≥2 次基线后样本检测中E2>2.72， >10pg/ml和 >20pg/ml或者阴道出血（n=3）。早期SES（≥1次E2>2.72pg/ml或最开始阴道出血）预测了晚期SES（≥1 E2 >2.72pg/ml或 后期的阴道出血；p<0.001)。基线高E2，低FSH和低LH与SES相关（p=0.02，p<0.01，p<0.01）。12个月时FSH水平与SES无相关。6年随访显示，使用OFS+AI的患者，DFS事件在出现SES的21位患者中是0，而没有SES的62位患者中是5。由于DFS的事件数太少，目前 尚无法评估SES的出现与DFS的关系。

 

OFS+AI组的大多数患者E2可以降低到绝经后水平，但>20%的患者存在≥2次E2 >2.72pg/ml，4%出现阴道出血。基线高E2，低FSH/LH是SES的高危因素。12个月时的SES可以预测随后的SES。

 

金锋教授点评：本研究是针对使用OFS的患者探索激素水平变化的大型III期多中心前瞻性临床研究，具有最大样本量和最长随访时间，有很强的说服力。研究显示：相较于OFS+TAM，OFS+AI可以更显著有效的降低雌激素水平。基线高E2，低FSH/LH是SES的高危因素。由于DFS事件数太少，尚不能说明SES的发生与患者预后的直接关系。

 

此前的HOBOE研究中，患者随机分为曲普瑞林+来曲唑或曲普瑞林+他莫昔芬组，在基线和6月评估激素水平，与SOFT-EST研究一致，AI组的中位E2水平低于他莫昔芬组。两组中FSH和LH都出现下降。但HOBOE为单中心研究，只测定了用药后一个时间点的激素水平。其他大部分关于GnRHa的研究都存在随访时间短（3-6个月） ，样本量少，或对E2水平定量不足等问题。因此，SOET-EST研究给我们带来了目前最为完整的数据。

 

 当然，SOFT-EST研究也有一定局限性，E2水平升高的界定和相关临床意义还不能完全确定，患者用药依从性可能对E2水平有一定影响。而其他可影响AIs药物动力学的因素，如CYP19芳香化酶基因多态性等，本研究中并未涉及。8%患者在任何时间点E2水平都高于2.72pg/ml的阈值，这些患者非常可能具有不良预后，但目前DFS事件数有限，还需要更长期随访的最终数据来证实。

 

专家简历

 

金锋教授

主任医师，博士生导师

中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任

辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事

中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组副组长

中国老年学学会乳腺癌分委会副主任委员

北京乳腺病防治学会外科专委会副主任委员

中国抗癌协会乳腺专业委员会常务委员

中华医学会外科分会乳腺癌学组委员

辽宁医学会外科分会乳腺外科学组组长