毛铁波 崔玖洁 王理伟

上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科

 

2018年 CA报道胰腺癌全球新发病例45.9万例，死亡43.2万例，胰腺癌的死亡率在所有瘤种中位列第六[1]。中国国家癌症中心统计的2015年中国恶性肿瘤流行情况分析中，胰腺癌的死亡率也在所有瘤种中位列第六[2]。胰腺癌在全球范围内的疾病负担不断加重，同时也给胰腺癌的基础和转化研究、临床研究带来巨大的动力。截止2018年，在全球范围内已开展近3000项胰腺癌相关临床研究。随着胰腺癌基础、转化研究的推进，除了传统的化疗药物，还涌现出各种靶向、免疫治疗胰腺癌的临床试验。2018年，全球范围内共计新注册了216项胰腺癌相关临床研究，其中注册在中国的胰腺癌临床研究有43项，另有10余项在国内开展的胰腺癌临床研究注册在美国 ClinicalTrails.gov。2018年胰腺癌相关的临床研究成果刊登在N ENG J MED、Gastroenterology等权威期刊上，国内外的肿瘤学会议，包括ASCO、ESMO 与 CSCO 上也报道了诸多令人兴奋的研究结果，给胰腺癌的诊断、治疗和评估带来了新的曙光。

 

截止2019年2月12日，国际临床试验注册平台共注册了2758项胰腺癌相关临床研究，其中包括注册在中国的140项和在国内开展且注册在美国ClinicalTrails.gov的217项研究。2018年，全球新注册了超过200项胰腺癌相关临床研究。除了经典的化疗药物如吉西他滨及其与其他药物联合化疗之外，包括 PD-1/PD-L1在内的免疫治疗和各种靶向治疗、针对免疫微环境、间质的各种新治疗手段也开展了诸多临床研究，不少临床研究和转化研究出现了令人欣喜的结果。

 

图1. 截止2019年1月全球范围内胰腺癌相关临床研究注册情况

 

图2. 2000年至2018年全球胰腺癌相关临床研究注册情况

 

FOLFIRINOX是转移性胰腺癌的一线治疗方案，新的研究另辟蹊径，在改良FOLFIRINOX方案以降低血液毒性和腹泻等副作用的情况下，将其用于胰腺癌的辅助治疗上。2018年12月，N ENG J MED发表了在 ASCO 年会作为 LBA Oral 披露的Unicancer GI PRODIGE 24 / CCTG PA.6试验（NCT01526135）研究结果[3]。这项多中心、国际、随机的Ⅲ期试验研究辅助mFOLFIRINOX方案与吉西他滨（gem）单药治疗胰腺导管腺癌（PDAC）术后患者的效果。该研究对氟尿嘧啶的剂量进行调整，使用mFOLFIRINOX方案，探讨其相比于标准的吉西他滨辅助化疗能否进一步延长生存。研究纳入了来自法国和加拿大77个中心经组织学证实的PDAC患者（R0或R1切除、 PS评分≤1、一般功能良好）且按照中心、pN、切缘状态和术后CA 19-9水平（≤90 U/ml或91~180 U/ml）进行分层。在术后21~84天，患者随机分配至A组或B组，A组接受吉西他滨治疗（第1天、第8天和第15天，28天一个周期，共6个周期），B组接受mFOLFIRINOX治疗（奥沙利铂85 mg/m2、亚叶酸钙400 mg/m2、伊立替康150 mg/m2第一天，5-FU 2.4 g/m2 46 h，14天一个周期，共12个周期）。研究结果显示：中位随访33.6个月，与吉西他滨治疗组相比，mFOLFIRINOX治疗组中位无病生存期（DFS）和总生存时间（OS）均较长，中位无转移生存期（MFS）也更长，为30.4个月；而吉西他滨组为17.0个月；mFOLFIRINOX治疗组3年无病生存率也较高，为39.7%，而吉西他滨组只有21.4%。 mFOLFIRINOX 作为辅助化疗方案，显著改善 DFS（主要研究终点）、MFS、cancer-SS以及OS，优于吉西他滨单药。在各亚组人群中，mFOLFIRINOX 较吉西他滨仍具有优效性。但在安全性方面，该方案的毒性仍然较高，尤其非血液学毒性显著高于吉西他滨单药。

 

图3. mFOLFIRINOX 方案辅助治疗主要研究终点DFS和次要研究终点OS 提示疗效显著

 

以上述研究为代表的一系列研究在2018年给我们带来了胰腺癌诊治理念上的变革：

 

1. 将晚期一线的联合化疗方案用于辅助治疗带来最长生存数据

 

Conroy等[3]带来的Unicancer GI PRODIGE 24 / CCTG PA.6试验（NCT01526135）将原本用于晚期一线治疗的FOLFIRINOX方案改良后用于辅助治疗，与吉西他滨治疗组相比，mFOLFIRINOX治疗组显著改善 DFS（主要研究终点）、MFS、cancer-SS以及OS，优于吉西他滨单药。特别是其mOS达到了54个月，是目前报道的胰腺癌临床研究中最好的生存数据。但是同时我们也注意到该研究纳入的患者均为体能状态良好的R0或R1切除患者，这对胰腺癌的早期诊断以及如何提高胰腺癌患者的手术率和 R0切除率提出了极高的要求。但该研究依然在安全性可耐受范围内为胰腺癌患者带来了新的选择，也为临床实践提供了高级别的证据。

 

2. 同步放化疗作为新辅助治疗提高了局部晚期胰腺癌患者的 R0切除率，从而为患者带来了潜在获益

 

对于潜在可切除的胰腺癌患者，目前标准的治疗方案为手术加术后辅助治疗。既往有研究提示新辅助治疗可能给患者带来获益。基于此，Tienhoven GV等开展了这一Ⅲ期随机对照、多中心随机对照研究，评估对比术前放化疗与即时手术治疗可切除和交界可切除胰腺癌。研究的主要观察终点是OS，两组结果未达到显著性判别指标。但是包括 R0切除率、mDFS 等多项次要观察终点均显示术前放化疗的显著疗效。相较即时手术，术前放化疗后可切除和交界可切除胰腺癌的 R0切除率显著提高（31% vs. 65%），患者的中位DFS也获得了显著提高（7.9 m vs. 11.2 m）。虽然该研究的主要结局未达到，但其发现提示了胰腺癌新辅助治疗可能为患者带来获益。

 

3. 维持治疗首次在胰腺癌晚期治疗中应用

 

晚期胰腺癌的OS不超过1年，先前的研究提示虽然6个月的 FOLFIRINOX 方案化疗的PFS和OS高于吉西他滨单药，但其具有更高的毒性，严重影响了患者的生存质量。Dahan L 等人开展的转移性胰腺癌一线治疗的随机Ⅱ期研究（PRODIGE 35-PANOPTIMOX）。研究显示第三组使用 Folfiri和吉西他滨交替序贯治疗失败，而8个周期的FOLFIRINOX方案后用5-FU 维持治疗与12个周期的FOLFIRINOX方案的疗效没有显著性差异，被认为是可行且有效的。

 

2018年CSCO年会上戴广海教授带来的研究旨在评价白蛋白紫杉醇联合S-1（AS方案）后采用S1维持治疗的晚期胰腺癌治疗策略的有效性。2014年1月至2017年10月，共纳入122例晚期胰腺癌患者。所有患者都接受AS方案治疗。在4周期未发生进展或因任何原因中止治疗的患者，根据患者意愿和体能状态（ECOG评分），医师可以继续给予S-1单药治疗。研究终点包括客观缓解率（ORR）、PFS、OS及安全性。该结果证实，AS方案治疗后给予S-1维持治疗具有良好的有效率（1年生存率：AS+S1维持组 vs. AS 组=79.1% vs. 65.7%）和耐受性，为胰腺癌一线治疗提供了新的治疗策略。

 

4. 局部晚期胰腺癌新的疗效评估方法使得更多患者获得了手术切除的机会和更好的生存

 

传统的胰腺癌疗效评估中肿瘤的客观有效率通过肿瘤退缩进行评估，在一项抗CTGF单抗pamrevlumab治疗局部晚期胰腺癌患者与吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇对可切除性和切除率的影响的Ⅱ期研究中，研究者提出了新的评估方法：a. 治疗结束时 CA19-9水平降低超过50%；b. 治疗结束时 PET 检查 SUVmax 降低至少30%；c. 根据 RECIST1.1标准达到 PR或CR；d. 根据 NCCN达到可切除或交界可切除。相较于传统的疗效评估方法，该方式提高了手术切除的可能性，为更多患者符合手术条件创造了更多机会，但仍需要在更大的患者群众进行验证。

 

表1. 新的疗效评估方法使得更多的局部晚期患者获得手术切除机会

 

2018年公开的胰腺癌临床研究中不乏亮点，这些研究带来的理念上的转变必将推动我们对胰腺癌的诊断、治疗、评估展开更全面更深入的研究。从注册的研究看，包括CART细胞治疗、免疫治疗和针对胰腺癌免疫微环境、间质等不同靶点的靶向治疗等也标志着胰腺癌治疗的突破方向。同时我们在胰腺癌患者的诊治中仍应该牢牢把握其特殊性，以病理诊断为金标准，关注胰腺这一特殊器官病变对患者全身状况的改变，重视患者治疗过程中的体能状况，从而达到综合全面的治疗，最大程度地治愈或控制肿瘤，延长患者生存期和提高患者生活质量。

 

专家团队介绍

 

 

 

王理伟教授

 

医学博士、主任医师，上海交通大学医学院二级教授、博士生导师。现任上海交通大学胰腺癌诊治中心主任、上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科主任。现任中国临床肿瘤学会(CSCO)胰腺癌专家委员会主任委员、上海医学会肿瘤专科分会副主任委员、中华医学会全国委员兼肿瘤学分会胰腺肿瘤学组组长、CSCO理事、上海交通大学肿瘤专科医师培训专家组组长等，2006年入选上海市浦江人才计划，2012年入选上海市优秀学科带头人计划，2017入选上海市领军人才计划。多次主持或参加国际及国内多中心I/II/III期临床研究，先后承担国家自然科学基金和上海市科委基金等多项。2018年主持撰写了第一部《CSCO胰腺癌诊疗指南》。

 

上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科是上海市临床重点专科、上海市重中之重临床重点学科、国家新药临床研究基地、肿瘤内科专科医师培训基地。近年来，在王理伟教授带领下，在全国范围内牵头多项多中心、前瞻性胰腺癌临床新药研究。现学科正逐步建立新药临床研究平台、纳米刀综合治理平台、分子诊断中心为依托的精准诊疗平台、细胞治疗平台、早期筛查和诊断平台，引领了中国胰腺癌的内科治疗。

 

参考文献：

 

[1] Bray F， Ferlay J， Soerjomataram I， et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians， 2018， 68(6): 394-424.

 

[2] 郑荣寿， 孙可欣， 张思维. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析.[J]. 中华肿瘤杂志， 2019， 41(1): 19-28.

 

[3] Conroy T， Hammel P， Hebbar M， et al. FOLFIRINOX or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer[J]. New England Journal of Medicine， 2018， 379(25): 2395-2406.