编者按：塞瑞替尼作为一种高效的二代ALK抑制剂，在中国获批上市为ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来进一步治疗的希望。《肿瘤瞭望》媒体有幸采访了四川省肿瘤医院肿瘤内科李娟教授，同我们分享了在临床规范使用塞瑞替尼、积极应对不良反应等问题，对其发挥临床价值的影响，以及对晚期患者实现长期生存的重大意义。
《肿瘤瞭望》：从一代ALK抑制剂到新一代药物上市十余年以来，我们是否积累了足够的循证医学证据和临床经验，对ALK抑制剂的药物不良反应有了更充分的认识？
李娟教授： 经过十多年的探索，我们认识到三代ALK抑制剂有共同的常见的不良事件（AEs）：（1）消化道反应：腹痛、腹泻、便秘、恶心、呕吐，转氨酶升高，肝功能损伤等；（2）视觉异常：视力障碍、谵妄、周围神经病变等。
不同代序的ALK抑制剂的主要AEs，以及造成的停药率也各有不同，比如一代药物克唑替尼的主要AEs为视力障碍（60-70%），永久停药率约3-6%；二代药物塞瑞替尼（80%）和布加替尼（40%）的主要AEs为消化道症状，永久停药率分别为0.4-7.3%和9%；三代药物劳拉替尼的更常见的AEs为高脂血症（69-89.7%），随着我们对不良反应的更多认识，在患者用药安全性上有了更多的保障。
《肿瘤瞭望》：为了提高患者治疗依从性，我们应该如何对待ALK抑制剂的不良反应，并采取合理的处理措施？
李娟教授：首先我们临床医生对于药物的不良反应要有充分的认知，此外非常重要的一点是及时发现，即早预防早治疗 。临床实践中，我们需要对患者的不良事件进行主动、严密的随访和管控，及时发现症状，并做出相应对症处理或药物调整。比如早期转氨酶升高、心电图的异常、隐匿的血栓事件等不良事件，只要早期发现，我们治疗效果就会提高。随之，患者的不良反应也是处于可控的状态。
《肿瘤瞭望》：为了进一步提高治疗效果、降低药物副作用，塞瑞替尼等新一代ALK抑制剂在药物临床研究历程中进行了哪些有益的探索？
李娟教授：药物安全性问题是每个ALK抑制剂从最初的上市前研究到临床应用均重点关注的。近年来最新的探索就是去年ESMO公布的ASCEND-8临床研究，既往参加过 ALK抑制剂塞瑞替尼研究的医生都很了解，在早期的临床研究中，尽管整体上塞瑞替尼的药物安全性在可控范围内，但GI不良事件发生频率较高，甚至有患者因GI不良事件而停药。ASCEND-8研究，目标非常明确地为了进一步减少塞瑞替尼药物不良反应，提高患者治疗依从性，研究者进行了最佳给药方案的探索。
ASCEND-8是一项多中心、随机、开放标签的I期研究，对比了塞瑞替尼450 mg随餐、600 mg随餐和750 mg空腹口服三种给药方案差异，以进一步明确和优化塞瑞替尼的全身暴露与安全性情况。三方面效果，第一、塞瑞替尼450 mg随餐服用与750 mg空腹服用在体内具有相似的药代动力学（PK）；第二、与标准剂量相比，塞瑞替尼450 mg随餐服用使患者GI不良反应显著降低，提高患者依从性；第三、在塞瑞替尼600 mg随餐和750 mg空腹都达到了中位的PFS的数据，而450mg随餐剂量组患者随访超过两年，目前中位PFS尚未达到（25.6个月），这是目前塞瑞替尼研究中最值得我们期待的PFS数据。相信随着450 mg随餐服用的研究数据公布后，给医生和患者进一步带来使用药物的信心。
图1：ASCEND-8研究胃肠道不良事件发生率
来源：Journal of Thoracic Oncology， 12(9)， 1357–1367.
《肿瘤瞭望》：当一代ALK抑制剂治疗进展后，您将会采取怎么样的临床治疗决策？
李娟教授：任何一种药物都会出现耐药，对于一代ALK抑制剂耐药后最常见的是脑转移。如果出现脑转移，给患者的经济和精神带来很大的压力。就现在的研究进展来看，临床更倾向使用能够通过血脑屏障的ALK抑制剂，比如新上市的二代ALK抑制剂塞瑞替尼或者阿来替尼，起效更快且控制肿瘤率更高。
I期ASCEND-1临床研究中，回顾性分析入组患者中的94例脑转移患者（其中19例未接受过ALK抑制剂治疗，75例接受过ALK抑制剂治疗），塞瑞替尼起效时间为6.1周，同全组246例患者起效时间一致。颅内疾病控制率（IDCR）在未接受过ALK抑制剂治疗的患者中高达78.9%，在克唑替尼进展的患者中达65.3%。可以说起效时间快，疗效较好，并且在克唑替尼耐药的患者中仍有效。综上总结塞瑞替尼的三个特点：起效快，抑瘤率高，逆转耐药。既往对于使用克唑替尼出现脑部转移的患者，采用传统的局部放疗方案，不过在临床也发现放疗可能带来认知功能的障碍，所以从目前的循证证据来看，我们倾向选择能够穿透血脑屏障的二代ALK抑制剂。
图2: ASCEND-1研究疾病缓解数据。
来源：The Lancet Oncology， 17(4)， 452–463.
专家简介
李娟
肿瘤学博士 副主任医师
四川省肿瘤医院肿瘤内科中心临床研究标准化治疗病区主任。
现任中国抗癌协会肿瘤转移专委会委员，
中国抗癌协会肺癌专委会青年委员，
四川省医学会循证医学专委会常务委员，
四川省流行病学专委会委员，
四川省抗癌协会肺癌专委会常务常委，
四川省抗癌协会老年肿瘤专委会委员，《中国肺癌杂志》青年编委。
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