编者按：2018年全国肿瘤登记中心数据显示，我国胰腺癌发病例数和死亡例数分别为9.5万和8.5万，位居恶性肿瘤发病和死亡的第10位和第6位，其因发病率高、复发转移率高、死亡率高、早诊率低、治疗有效率低、5年生存率低而被称为“癌中之王”。近年来，各个癌种的靶向精准治疗层出不穷，而胰腺癌的发展却极为缓慢。2019年ASCO年会上，POLO研究横空出世，针对BRCA突变的晚期胰腺癌，使用奥拉帕利维持治疗可将PFS延长近一倍，开创了晚期胰腺癌维持治疗中分子靶向治疗的先河。《肿瘤瞭望》特邀中国人民解放军总医院戴广海教授，与您共同见证胰腺癌精准治疗高光时刻。
戴广海教授
《肿瘤瞭望》：请您谈一下目前胰腺癌的诊疗现状。
戴广海教授：胰腺癌是公认的癌症之王，发病率与死亡率为1：0.89。近年来随着分子靶向药物和免疫治疗的发现，很多肿瘤的治疗都发展迅速，而胰腺癌的治疗却不尽人意，进展十分缓慢。目前胰腺癌仍以“三高三低”著称：“三高”分别指发病率高、复发转移率高、死亡率高。胰腺癌发病率逐年增高，可能与生活方式、精神压力有关。且很容易复发转移，死亡率高。患者从诊断到死亡大约只有一年的时间。“三低”指的是患者早诊率低、治疗有效率低、5年生存率低。我国仅有15%的患者可以实现早期诊断进行手术，大部分患者初诊即为晚期，而胰腺癌无论是手术还是化疗，有效率都非常低，手术切除率约在15-20%，化疗有效率仅为20~30%，免疫和靶向治疗基本无效，五年生存率仅为5%！
手术或放疗等解决局部问题的单一治疗手段对于患者的生存改善几乎无作用，近年药物的进步带来了生存率的略微提高，白蛋白紫杉醇联合吉西他滨的双药方案、三药联合方案等将患者生存期由过去的3-4个月提高到了8-12个月，但仍不够理想。现有治疗手段对患者生存的延长极为有限，所以亟需综合治疗、MDT协作治疗、基础转化治疗等手段的突破。
再者就是靶向治疗，在肺癌、乳腺癌等恶性肿瘤的靶向治疗都取得了良好的进展的前提下，胰腺癌的靶向治疗中有实质进展的厄洛替尼仅取得了生存期延长9天的统计学阳性结果，理论上并不能作为一个很好的选择。然而不得不提的是BRCA基因突变胰腺癌领域的进展，尽管此类患者较少，但PARP抑制剂却带来了全新的希望，使得NCCN指南也将其推荐为标准的治疗方案之一。尤其本次ASCO公布的POLO研究，更是在胰腺癌的维持治疗中开创了分子靶向治疗的先河。
《肿瘤瞭望》：当前靶向治疗发展迅速，潜在胰腺癌的靶点有哪些？
戴广海教授：胰腺癌可以表现出多种基因突变，但现阶段有价值的基因突变并不多。目前较常见的突变是KRAS基因突变和VEGF高表达，约有80~90%患者都会存在KRAS基因突变，超过90%的胰腺癌患者中VEGF高表达；另外还有TP53抑癌基因的突变，往往存在于多种肿瘤当中。但是目前针对KRAS、VEGF和TP53突变都并无很好的药物治疗。仅仅只有针对BRCA1/2基因突变，可以通过参与DNA损伤修复带来相关的疗效改善，为改善患者生存带来希望，未来针对BRCA1/2突变的诊疗手段还值得进一步的探索。
《肿瘤瞭望》：本次ASCO会议中报道的针对gBRCAm突变的胰腺癌使用PARP抑制剂奥拉帕利的三期POLO研究开创了分子靶向治疗的先河，请您介绍下该研究的设计和亮点及该领域的重要进展。
戴广海教授：POLO研究是一项万众瞩目的国际、随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床研究，入选为本次ASCO四大重要研究之一。该研究针对性的选择了gBRCA突变患者，在16个周期含铂方案治疗且稳定后进行随机分组，分别使用奥拉帕利和安慰剂进行维持，主要研究终点是PFS。结果显示奥拉帕利中位PFS为7.4个月，对照组仅为3.8个月，PFS延长了近一倍，对于胰腺癌而言，该结果非常地令人满意。可以说从而开创了胰腺癌在生物标志物指导下的治疗方式，也开创了胰腺癌PARP抑制剂维持治疗的先河。
关于胰腺癌的维持治疗在去年的ASCO中有过两篇报道。一是PRODIGE 35-PANOPTIMO研究，即在4个月的FOFIRINOX方案后使用5-FU和亚叶酸钙维持治疗的非劣效Ⅱ期临床研究。二是我国在去年ASCO会议中进行壁报报道的AS Ⅱ期临床研究，即白蛋白紫杉醇联合S-1进行4个周期治疗以后，根据患者的情况选择S-1维持治疗，取得了16.7个月的OS获益。鉴于维持治疗的重要性，我们也将维持治疗写入了今年的CSCO指南中。
另外关于BRCA突变胰腺癌的靶向治疗，今年ASCO壁报讨论部分同期发布了两篇关于PARP抑制剂维利帕利的研究。一是SWOG S1513研究，为二线改良FOLFIRI方案联合维利帕利与FOLFIRI治疗转移性胰腺癌进行比较的随机II期临床研究，因其未对患者进行基因筛选，PFS和OS未表现出明显获益。 二是维利帕利联合FOLFOX方案治疗转移性胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期探索性研究，结果显示既往未接受铂治疗的、具有致病胚系或体系DDR突变（如BRCA1/2，PALB2，ATM）和/或乳腺癌或卵巢癌家族史（标记为FH+）的患者，ORR可以达到58%，结果非常令人振奋。再者Cancer杂志也收录了一篇9例患者的队列研究，结果显示维利帕利联合顺铂+吉西他滨治疗BRCA突变的晚期胰腺癌患者，有效率高达77.8%，疾病缓解期达到15个月以上，同样振奋人心。因此在2019年NCCN指南中明确推荐BRCA基因检测阳性的胰腺癌患者可以使用PARP抑制剂奥拉帕利或维利帕利进行治疗。
《肿瘤瞭望》：POLO研究的公布，将对胰腺癌的临床诊疗带来哪些影响？
戴广海教授：POLO研究的公布带来了以下五点影响。第一，POLO研究开创了胰腺癌诊疗新的时代，做到了两个第一。一是开创了胰腺癌分子标志物指导下的临床实验研究方式；二是开创了胰腺癌维持治疗的Ⅲ期临床研究时代。尽管在去年ASCO年会中就有过胰腺癌维持治疗的Ⅱ期临床研究的报道，但只有今年公布的POLO研究是首个Ⅲ期研究，这意味着胰腺癌从此走向精准治疗时代，即在分子标志物指导下的个体化精准治疗，这是POLO研究最重要的贡献。
第二，POLO研究结果的公布必将推动胰腺癌基因检测的发展。精准医学时代的胰腺癌诊疗一定是在基因检测的指导下进行的，过去大部分患者所检测到的KRAS突变和TP53突变没有很好的药物治疗，所以不推荐常规的基因检测，而随着POLO研究中对BRCA基因突变精准治疗取得的良好进展，提示未来更需要基因检测的开展。今年的NCCN指南第二版也明确规定，对于所有的胰腺癌患者都推荐进行BRCA1/2基因检测，明确患者家族史，进而指导合理用药。 同时对于所有有转移灶的胰腺癌患者也需要进行分子检测，希望能对其中修复基因错配、缺失或BRCA突变的患者选择更精准的治疗。所以POLO研究对基因检测的全面推动，意味着才是精准治疗时代的正式开始。
第三，POLO研究中PARP抑制剂在维持治疗方面取得的良好疗效推进了胰腺癌维持治疗的进展。未来PARP抑制剂可能在一线治疗、新辅助治疗和辅助治疗中扮演更重要的角色。比如当前胰腺癌一线PARP抑制剂联合化疗的尝试正在探索中，而未来在新辅助治疗时若检测到了BRCA突变，是否可以选取PARP抑制剂？而在后续的辅助治疗中，大部分患者会在1-2年复发，这部分人群中BRCA突变的患者，能否使用PARP抑制剂取得更好的结果？因此POLO研究可能会推动PARP抑制剂在胰腺癌的一线、新辅助和辅助治疗中的广泛探索。
第四，POLO研究提示胰腺癌使用PARP抑制剂的毒性管理很有必要。POLO研究中奥拉帕利组有35.2%的患者因为不良事件中断治疗，16.5%的患者发生药物减量，还有5.5%的患者彻底终止治疗，所以其常见不良反应如乏力、恶心、腹痛、腹泻是丞待关注的。POLO研究中推荐奥拉帕利的剂量是600mg（300mg bid），而国内患者可能因为体表面积小、体重轻而无法耐受该剂量，国内临床是否可以考虑450mg或更少的治疗剂量来降低毒性？这些都需要进一步的探究。未来随着奥拉帕利更广泛的适应症的探索，毒性的管理将变得更为重要。
第五，POLO研究的突出结果给癌中之王胰腺癌带来了曙光，尤其是BRCA突变的患者，更是将PFS延长了一倍。但是我们也要认识到，BRCA突变的患者在胰腺癌患者中的比例很小，POLO研究从3300多例患者中筛选出了250余例BRCA基因突变患者，之后入组了154例进行研究，所以对于本研究患者群而言，仅有7.5%的患者存在BRCA突变，故大部分患者并不能通过这种治疗来获益。虽然 POLO研究让部分胰腺癌患者通过PARP抑制剂的精准治疗取得了生存获益，但我们在未来需要进一步发掘关于KRAS基因、关于TP53基因突变的有效治疗药物，开发更多新的靶点，全方位的造福患者。
专家简介
戴广海
肿瘤学博士，主任医师，教授
博士研究生导师
解放军总医院消化肿瘤亚专科主任
第五届中央保健委员会会诊专家； 第三届中央军委保健委员会会诊专家
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会主任委员
中国康复技术转化及发展促进会精准医学与肿瘤康复专业委员会主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会MDT专业委员会主任委员
中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组副组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）胆系肿瘤专委会 副主任委员
中国抗癌协会靶向药物、胃癌、胰腺癌、纳米肿瘤学专业委员会委员
军队肿瘤学专业委员会 委员、军队微血管专业委员会 常务委员
CSCO理事，胰腺癌、胃癌、智慧医学专家委员会常委
食管癌、大肠癌专家委员会委员
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