在近日举行的2019年CSCO-长白肿瘤高峰论坛上，北京307医院的刘晓晴教授带来《少见突变NSCLC的治疗现状》这一精彩报道，主要梳理ROS-1、BRAF、HER2、RET和NTRK靶点药物研发现状。随着基因检测技术的发展，非小细胞肺癌基因突变谱逐渐明确。除去常见靶点，一些罕见基因突变逐渐步入人们视野，这些罕见靶点占据整个非小细胞肺癌基因突变的10%^[1]，是治疗中不可忽视的一部分。

 

 

ROS1是NSCLC的重要驱动基因，Profile 1001、1201研究证实克唑替尼对ROS 1靶点的效果^[3~4]；韩国的一项小样本量提示色瑞替尼对ROS1的有效性，该研究显示，在28例可评估的克唑替尼未治患者中，色瑞替尼的ORR为67％，中位PFS为19.3个月^[5]。在2019 V5版NCCN指南中，色瑞替尼一线治疗获得NCCN推荐，ROS1阳性患者一线优选克唑替尼或色瑞替尼，耐药进展后二线靶向药物选择有劳拉替尼。

 

BRAF在NSCLC中仅占约1-4%的突变。一项II期临床研究表明达拉菲尼联合曲美替尼治疗BRAF阳性患者，ORR可达63%，中位PFS 9.7个月^[6]，其在先前未治疗的患者中，效果也相对不错^[7]。目前NCCN指南推荐，BRAF V600E突变患者，一线可选化疗或达拉菲尼联合曲美替尼治疗^[8]。

 

 

RET驱动基因改变主要在非吸烟腺癌患者，约有1-2%的突变概率。既往药物卡博替尼^[9]、凡德它尼^[10]等约有5个月左右的PFS，总体来看，小分子TKI对RET效果一般。2018 AACR报道的BLU-667是一个小分子RET抑制剂，治疗14例NSCLC患者，ORR可达50%， DCR可达86%。2019ASCO会议上，该药物再次绽放光彩，48例患者中，该药物的ORR达到58%，DCR为96%；在先前接受过铂类治疗的患者中，ORR达60%，DCR为100%。LOXO-292是一个具有高度选择性RET抑制剂^[11]，对NSCLC患者ORR可达77% (Presented at 2018 WCLC)，基于LIBRETTO-001研究，2018年9月美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗RET阳性NSCLC和甲状腺髓样癌。

 

HER2有多种变异形式，包括过表达、扩增以及突变。HER2 和EGFR20插入突变为常见的突变方式。主要药物有波奇替尼^[12]，ORR可达55% (Presented at 2018 WCLC)；TAK788的治疗效果也不错，ORR可达30%，疾病稳定病人约66% (Presented at 2018 WCLC， 2019 ASCO) 。另有抗体偶联药物、吡咯替尼等对抗HER2 效果值得期待。

 

NTRK日益受关注，虽然NTRK在NSCLC检出率低，仅为0.2%，但是其药物研发从不停歇^[13]。Entrectinib在NTRK阳性患者中可达到100%有效率^[14]。拉罗替尼（LOXO-101）对于NTRK融合阳性患者，ORR可达80%，2018年11月，FDA批准其上市，用于治疗携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤成人和儿童肿瘤。新一代药物TPX-0005同为ROS1/TRKA-C/ALK抑制剂，对于NTRK阳性实体瘤患者，TPX-0005表现出良好的疗效且耐受性良好，克服耐药的二代NTRK靶向药LOXO-195已经进入临床试验阶段。

 

 

刘教授最后总结道，泛基因大Panel检测以及药物研发，给患者更多靶向治疗的机会，根据基因检测结果指导临床决策，有助于实现个体化有效治疗。

 

参考文献

1.Presented By David Planchard at 2018 ASCO Annual Meeting；

2.Recent Advances in Targeting ROS1 in Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2017 Nov;12(11):1611-1625；

3.Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2014 Nov 20;371(21):1963-71.

4.Phase II Study of Crizotinib in East Asian Patients With ROS1-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018 May 10;36(14):1405-1411.

5.An open-label， multicenter， phase II study of ceritinib in patients with non-small-cell lung cancer harboring ROS1 rearrangement. J Clin Oncol 35:2613-2618， 2017.

6.Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label， multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):984-993.

7.Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label， phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Oct;18(10):1307-1316.

8.2019.V5. NCCN guidelines-NSCLC.

9.Cabozantinib in patients with advanced RET-rearranged non-small-cell lung cancer: an open-label， single-centre， phase 2， single-arm trial. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):1653-1660.

10.Vandetanib in patients with previously treated RET-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (LURET): an open-label， multicentre phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2017 Jan;5(1):42-50.

11.Targeting RET-rearranged non-small-cell lung cancer: future prospects. Lung Cancer (Auckl). 2019 Mar 20;10:27-36. doi: 10.2147/LCTT.S192830. eCollection 2019. Review.

12.Phase 1 Studies of Poziotinib， an Irreversible Pan-HER Tyrosine Kinase Inhibitor in Patients with Advanced Solid Tumors. Cancer Res Treat. 2018 Jul;50(3):835-842.

13.Basket trial of TRK inhibitors demonstrates efficacy in TRK fusion-positive cancers. J Hematol Oncol. 2018 Jun 7;11(1):78.

14.Safety and Antitumor Activity of the Multitargeted Pan-TRK， ROS1， and ALK Inhibitor Entrectinib: Combined Results from Two Phase I Trials (ALKA-372-001 and STARTRK-1). Cancer Discov. 2017 Apr;7(4):400-409.

15.Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med. 2018 Feb 22;378(8):731-739.