编者按：前哨淋巴结作为原发肿瘤发生淋巴结转移所必经的第一站淋巴结，对肿瘤转移诊断和后续治疗有着重要意义。乳腺癌前哨淋巴结活检技术的发现成为乳腺外科领域里程碑式的进展，这一技术的应用使腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者避免腋窝淋巴结清扫，随着人们对于前哨淋巴结认识的不断深入，相关的问题不断出现。在2019年沈洲论坛上，来自山东省肿瘤医院的王永胜教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院乳腺外科的朱丽教授、贵州省妇幼保健院乳腺外科的刘蜀教授、上海第九人民医院黄浦分院乳腺外科的汪成教授、空军军医大学西京医院甲乳外科张聚良教授就乳腺癌前哨淋巴结活检的热点问题展开了讨论，详情请看下文。
王永胜教授：很高兴在2019沈洲论坛期间能和四位青年专家来共同探讨乳腺癌前哨淋巴结活检热点问题，有几个问题想在这次前哨淋巴结活检的圆桌会上与大家进行讨论。第一个问题我想首先有请朱丽教授回答，对于符合AMAROS研究临床入组条件的乳房切除患者，T1-2并且有1-2个前哨淋巴结宏转移的患者，放疗是否可以替代腋窝清扫？
朱丽教授;这个问题可以通过AMAROS研究的数据来回答。AMAROS研究分别报道了5年和10年的随访数据，其中10年的随访数据在去年的圣安东尼奥会议（2018 SABCS）上进行了报道，研究结论是腋窝前哨淋巴结活检阳性的早期乳腺癌患者，接受腋窝放疗或腋窝清扫，10年复发和生存率相当。
但是我们能否通过这个临床试验所得出的阳性的结果，就简单的认为腋窝前哨淋巴结活检阳性的早期乳腺癌患者可以不做腋窝淋巴结清扫而直接用放疗来代替呢？我们需要回顾AMAROS研究的试验设计和入组患者的特征，才能回答这个问题。首先AMAROS研究的设计非常完善，在进行前哨淋巴结活检之前研究者就将患者进行了随机分组，一般来说我们会先做前哨淋巴结活检，如果出现结果阳性再对患者进行分组，一组进行放疗，另一组做腋窝淋巴结清扫，但是在AMAROS研究在手术以前就将需要进行前哨淋巴结活检的患者随机分配。这样的试验设计有以下三个优点:
首先避免了一些临床医生的主观判断，如果患者前哨淋巴结活检阳性，医生感觉患者淋巴结转移个数较多，有可能医生就不让患者入组而直接做腋窝淋巴结清扫。所以术前的随机分组其实在一定程度上避免了很大一部分临床医生主观因素造成的偏差。
前哨淋巴结活检之后有一部分患者是阴性的，还有一部分是阳性的。前哨淋巴结活检阳性的患者最后会入组到这部分数据里，前哨阴性的患者其实不做分析。因此术前的随机分组也就为我们提供了一个前瞻性分析前哨阴性患者预后的机会。
术前随机分组可以节省时间，如果前哨淋巴结活检手术阳性直接就可以知道患者是否做腋窝淋巴结清扫，从而节约手术时间。
另外我们看最后入组的是哪些患者，虽然说大家看到的入组条件为1-2个前哨淋巴结宏转移的，但最初是允许微转移患者入组的。最后分析整组人群的时候，其实70%是微转移或者孤立肿瘤细胞（ITC）患者。如此看来，其实这就完全符合了IBCSG 23-01试验的入组条件了，这部分患者如果负荷很低，绝大部分是微转移的话有可能可以不采取任何治疗措施。这样低危的患者如果放到腋窝淋巴结清扫组或者放疗组，他的5年和10年的复发风险当然会非常低。
所以当我们对这项临床研究仔细的解读以后，我个人的观点认为如果符合临床入组条件的患者相对高危即肿瘤比较大且前哨绝对是宏转移的话，在手术当中得知这个情况后，我还是首先会推荐腋窝淋巴结清扫。放疗只是有可能当出现冰冻石蜡不符合，并且腋窝的负荷不是很高的情况下，是可以参考AMAROS研究非劣性对照组用放疗去替代腋清。
王永胜教授:非常感谢朱丽教授对AMAROS临床试验进行了深入的分析和点评，下面请刘蜀教授谈一下激素受体阳性初始腋窝淋巴结阴性的患者腋窝淋巴结活检的时机，你更推荐是在新辅助之前还是新辅助之后？
刘蜀教授:我想对于cN0的患者，无论是在新辅助之前还是新辅助之后行腋窝淋巴结活检，目前专家共识都认为是可行的。对于在新辅助之前还是新辅助之后是最佳的时机以及最好的顺序，目前还没有一定的共识，也没有更多的循证医学的证据去支撑它。我们可以看到在2017年NCCN指南v1及v2版推荐在新辅助治疗之前、后都可以做，而2017年的v3以及2019年的NCCN指南更多的推荐是在新辅助治疗之后去做。2017年St.Gallen就此问题进行了投票，超过95%的专家认为cN0患者应该接受前哨淋巴结活检，但是60%的专家认为应该在新辅助治疗之后去做，20%的专家认为应该在新辅助治疗之前去做。
针对这样的争议，目前我们有两个临床研究可以借鉴：
第一个临床研究是2017年纪念斯隆凯瑟琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）发布的一个回顾性的研究数据，此项研究入组了1900多例cT1-2N0M0患者，其中有270多例患者接受了新辅助治疗。此项研究参照了ACOSOG Z0011研究的试验设计。我们回顾一下ACOSOG Z0011研究，该研究入组的是T1-2N0M0的浸润性乳腺癌患者，拟接受保乳手术并实施全乳放疗，前哨淋巴结活检1～2枚转移（含微转移和孤立肿瘤细胞转移），该研究结果表明可以通过放疗豁免腋窝淋巴结清扫。我们回看这个试验的结果，HR（+）/HER2（-）的患者对比新辅助治疗后及初始就接受保乳手术患者，腋窝淋巴结清扫的比例为34.2%vs.15.1%，我们可以看到这部分患者进行新辅助治疗后，腋窝淋巴结的清扫率增加了。而我们可以看到三阴性、HER2（+）患者经过新辅助治疗以及初始接受保乳手术以后腋窝淋巴结清扫率反而降低了。
另外一项就是王永胜教授团队发布的临床研究，该研究入组了140多例cN0患者进行新辅助治疗，我们可以看到新辅助治疗以后HR（+）/HER2（-）、三阴性乳腺癌以及HER2（+）的腋窝淋巴结清扫率依次为36.8%、25%以及15%。
从以上两个临床研究当中我们都可以看到，HR（+）/HER2（-）这部分患者新辅助治疗以后腋窝清扫率反而是高的，在王永胜教授团队的研究中还有一项数据告诉我们，HR（+）/HER2（-）的cN0患者进行新辅助治疗以后大约有24.6%的患者病理为pN（+）。我们可以看到对于HR（+）/HER2（-）的患者实际上对新辅助化疗是不敏感的，这部分cN0患者获得腋窝降期不如HER2（+）以及三阴性乳腺癌患者，如果这部分患者在新辅助治疗之前就进行前哨淋巴结的活检，即使前哨淋巴结是阳性的，如果它能满足ACOSOG Z0011研究、AMAROS研究的入组条件，那这部分患者可以用放疗代替腋窝淋巴结清扫。我们知道，前哨淋巴结活检的目的是避免腋窝淋巴结清扫，改善患者的生活质量，所以我认为对于HR（+）/HER2（-）的cN0患者如果能够满足ACOSOG Z0011研究入组条件，我倾向于在新辅助治疗之前进行前哨淋巴结的活检，但是目前我们的数据和样本量还是有限的，还需要更多的数据和样本量进行合理的选择。
王永胜教授:感谢刘蜀教授从St.Gallen专家共识的背景，结合目前发表的文章阐述了自己的观点。对于临床上初始腋窝淋巴结阳性的患者我们只能够通过新辅助治疗降期后才有可能避免腋窝淋巴结清扫，接下来请汪成教授就初始cN1的患者新辅助降期为临床阴性的患者，是否可用前哨淋巴结活检替代前哨淋巴结清扫发表一下看法？
汪成教授:这是一个非常实际并且临床上争议很大的问题。之所以说目前这个问题还存在很大争议，是因为有一些问题亟待解决:第一方面，新辅助降期后cN1到cN0的患者临床前哨淋巴结活检假阴性的患者还是有一定数量，临床上还存在10%左右的误差，加上临床前哨淋巴结检出及术中冰冻病理检测水平还有待提高。第二方面，对于残留病灶的复发风险还需进一步控制，这类患者前哨淋巴结活检后长期生存情况还我们需进行进一步的分析。基于上述原因，我个人认为在目前临床实践中可以在初始cN1的患者新辅助降期为cN0的患者人群中有条件的用前哨淋巴结活检替代前哨淋巴结清扫。
如何在初始cN1的患者新辅助降期为cN0的患者人群中用前哨淋巴结活检替代前哨淋巴结清扫？要做到以下几个方面工作，第一，要合理选择接受新辅助化疗患者群体，对于cN1患者是否一定需要进行新辅助化疗。第二，目前我们国内在新辅助治疗后前哨淋巴结活检普遍应用单示踪技术，而前哨淋巴结活检替代前哨淋巴结清扫要用双示踪技术作为支持保证，以确保其准确性和安全性。第三，术前对于N1的患者，我们要进行术前病理诊断并且要将marker(标记夹)进行植入。新辅助治疗之后前哨淋巴结活检手术要将marker定位的术前阳性淋巴结准确找到。第四，对于新辅助治疗后转移的淋巴结病理变化还存在病理判断上的困难，我们要结合免疫组化进行更精准的病理诊断来明确前哨淋巴结的状态，进而进行下一步治疗。因此，初始cN1的患者新辅助降期为cN0的患者，需我们有条件进行前哨淋巴结活检代替前哨淋巴结清扫临床实践，不能盲目开展。
王永胜教授:非常感谢汪成教授对新辅助治疗降期患者的前哨淋巴结适应证、适应人群，有效降低假阴性率的方法以及病理的诊断、后续的处理进行非常全面的介绍。除了腋窝的前哨淋巴结活检之外，我们知道还有一个内乳区的引流，近年来内乳区的放疗使患者总生存有了很大的改善，我们也越来越关注内乳区的分期。朱丽教授的同事发表了非常好的内乳转移相关因素分析的SCI论文，被引用率非常高，所以请朱丽教授回答一下腋窝淋巴结阳性，是否需要行内乳前哨淋巴结活检？
朱丽教授:我支持腋窝淋巴结阳性需要做内乳淋巴结活检。理由有以下几点：
首先从转移率看，既往的文献报道，在所有淋巴结阳性患者的内乳淋巴结阳性转移概率大约为28%-52%，其转移率相对较高。而在肿瘤位于内侧或中央区的年龄较轻或肿瘤较大的患者中，内乳转移的比率会更高，而我们无法对如此高转移率的现状视而不见。因为无论是在AJCC分期临床分期还是病理分期，都是把内乳淋巴结的转移状态和数目作为非常重要的分期的指标。如果我们不重视内乳阳性人群的话，其实会严重的低估患者的淋巴结分期，最终影响患者的治疗，包括放疗、化疗和内分泌治疗、靶向治疗等都有可能被影响。那我们怎么来明确呢？以前都是通过扩大根治术做内乳淋巴结清扫，来明确内乳淋巴结是否有转移，虽然这项手术开展年代较久远，被证明并没有带来生存上的获益，但这完全不影响我们要明确内乳淋巴结的状态，因为这对分期很重要。
前哨淋巴结活检技术问世以来，更多运用于腋窝淋巴结研究。近十年来，国内外专家对内乳的前哨淋巴结活检越来越重视，特别是王永胜教授团队和其牵头的CBCSG的多中心研究都对内乳前哨淋巴结活检从可靠性和假阴性率方面做了进一步的验证。之前我们发现核素的显像率很低，前哨淋巴结的检出率也很低，目前王永胜教授团队的研究将假阴性率降低到5%左右，当然他们还在做关于疗效和生存的进一步验证。总而言之，虽然腋窝淋巴结阳性的患者一定要做内乳前哨淋巴结活检目前并没有被写进指南或者共识，但这个问题是需要我们重视的，并且我们目前正在进行的研究可能会为“腋窝淋巴结阳性的患者一定要做内乳前哨淋巴结活检”写进指南更好地奠定循证医学证据。
王永胜教授:核素示踪剂对于新辅助化疗后的患者、内乳前哨淋巴结活检患者都发挥了重要的作用。CBCS前哨淋巴结活检的指南也推荐核素+蓝染料双示踪来降低假阴性率、提高成功率。但是国内目前核素示踪剂使用并不普及。在这一方面，我想请问张聚良教授，如果我们没有核素示踪剂，能不能采用染料加荧光从而达到效果？
张聚良教授:前哨淋巴结活检技术问世以来，前哨淋巴结示踪剂研究就成了热点话题，目前来说常用的前哨淋巴结示踪剂主要包括99Tcm-硫胶体核素显像、蓝染料显像、荧光显示剂、超声造影剂及超顺磁示踪剂等。
目前国际指南和共识是推荐双示踪来进行前哨淋巴结活检的，即采用核素+染料的方法来进行前哨淋巴结的检出。但在临床实践中，国内应用核素技术的单位较少，很多单位都是不可及的，因此就产生了一个问题，能不能用其他方法替代双示踪进行前哨淋巴结的检出？
我觉得这个问题我们可以分成两部分来讨论，首先我们应该看患者是不是接受了新辅助治疗，对没有接受新辅助治疗的患者，目前研究数据来看单染料（目前普遍采用）和双示踪相比，同样具有比较高的检出率（97%以上），假阴性率也是在10%以下，是我们可接受的范围；对接受新辅助治疗的患者，特别接受新辅助化疗的患者，由于化疗对淋巴系统的影响，导致检出率会下降。包括ACOSOG Z1071、SENTINA在内的经典研究提示，在新辅助化疗后进行淋巴结活检，它的假阴性率是在10%以上，这就超出了我们临床能够接受的范围。因此指南和共识推荐双示踪、要求检出数目在3枚以上、要求放置标记夹。这就带来一个问题，我们没有其他的显像技术，采用染料和荧光这种方法，能不能提高检出率？严格来说在这方面我们还缺乏证据，我个人也持谨慎的态度，但国内有一些小样本的研究提示，这两种方法在检出率和假阴性率上没有看到差别。
最近发表的一篇Meta分析比较了不同的方法对检出率的影响，该研究纳入的多为回顾性研究，研究结论是荧光染色法比常规蓝染料具有更高的检出率。这也给我们带来一些启示，当我们用两种作用机制存在差异的方法来显示前哨淋巴结时，可能带来更高的检出率，所以我个人认为在我们目前临床实践中，需要进行更多的探索来寻找合适的替代示踪方法。
总结
王永胜教授:对于没有接受新辅助治疗，T1-2接受乳房切除1到2个前哨淋巴结宏转移的患者，放疗可以替代腋窝淋巴结清扫。从整体人群来看，患者的并发症降低，患者的生存和预后不受影响这是个大的前提。众所周知，腋窝淋巴结1到3个阳性，腋窝清扫术后并不都需要做放疗。比如luminal A型乳腺癌患者，前哨淋巴结只有1个阳性，如果做了腋窝清扫而没有其他淋巴结转移，会增加上肢水肿的发生率，但可能减免放疗的使用，从而减少治疗的费用，还有相应的放疗损伤。所以对于1到2个前哨淋巴结转移患者是选择放疗还是选择腋窝淋巴结清扫，我们要对患者进行个体化分析，也需要放疗医生加入到前哨淋巴结活检的团队。
对于初始腋窝阴性激素受体阳性的乳腺癌患者新辅助化疗与前哨淋巴结活检的时机，刚才刘蜀教授也进行了非常好的总结。总体上来说我们需要依据手术的方式与患者的分子分型来判断，因为HR（+）/HER2（-）患者新辅助化疗的降期获益很低，而目前新辅助化疗后只要出现阳性就需要进行腋窝清扫。临床实践或者指南共识是来自于相应的临床试验证据，我们目前的证据还不支持新辅助治疗之后腋窝阳性的患者用放疗来替代腋窝清扫，所以我们依据分子分型对于初始cN0的HR（+）/HER2（-）患者，推荐在新辅助化疗之前进行前哨淋巴结活检，可以有效地降低腋窝清扫的比例。
对于初始cN1的患者新辅助降期为临床阴性的患者，是否可用前哨淋巴结活检替代前哨淋巴结清扫？汪成教授也进行了回答。我们一定要确保前哨淋巴结活检准确性的前提下，才能进行前哨淋巴结的活检。指南推荐采用双示踪迹、找到三个以上的前哨、原来阳性淋巴结穿刺并标记以后要把它再找到。但是国内目前使用核素的双示踪的单位非常少，我们有没有可能通过放置标记夹+单用蓝染料的方法一样地获得较低的假阴性率，从而能够满足我们国家的需求，有些国内的同道正在进行相应的研究，当然我们也可以进行双示踪+标记夹，分别来计算每一种示踪剂+标记夹的假阴性率，来进行相应的推算。
腋窝淋巴结阳性的患者是内乳前哨淋巴结活检或内乳分期获益最多的，因为这些患者能够从包括内乳区域放疗的区域治疗中获益，但是我们目前对内乳放疗的推荐是基于临床病理因素，也就是推荐腋窝淋巴结阳性患者进行内乳放疗，就像朱丽教授刚才说的，实际上腋窝淋巴结阳性的患者30%左右是发生内乳转移的，也就是说按照目前的一类推荐、二类推荐进行放疗，可能会有70%左右的患者接受了过度的治疗，因为放疗有心脏大血管的损伤，特别是在左侧区域，如果我们将来有一个准确的微创内乳分期技术，至少我们可以更准确地对患者进行评估后用来指导个体化的内乳区放疗，也可以用来指导全身治疗。
内乳区前哨淋巴结活检要应用于临床实践还有很多方面需要完善，但是我想这正是我们乳腺外科医生临床研究寻找的突破口或方向。刚才前面讨论也提到过核素目前在我们很多单位不可及，而无论是临床研究还是临床实践当中，双示踪剂无疑对于降低假阴性率、提高成功率都是非常重要的。所以我们希望国内不同区域的同道能够联合共同申报，也希望当地主管部门能够通过许可并早日应用于临床，不同省份的主要医院的专家可以进行国内示踪剂使用的安全性、可靠性证据的收集，然后汇报到当地的行政主管部门，得到他们的认可，使核素示踪剂能够早日应用到临床。
能不能用染料加上荧光示踪剂替代核素？我认同张聚良教授刚才的否定观点。因为核素和蓝染料他们的作用机制是不同的。蓝染料顺着蓝管可以找到，核素是不需要寻找通路的，只是聚集在某处。不同作用机制的两个示踪剂可以产生协同作用或者相加作用。蓝染料和荧光作用机制是相同的，而且荧光的穿透力有一定的缺陷，这是一个致命的缺点。但我们在应用时不是要完全否定，而是需要去改进它。比如我们研发一个荧光靶向示踪剂，把荧光结合到美罗华上，使其停留在前哨。我们现在也在做光声转换的研究，深部淋巴结的荧光我们探测不到可以采用光声转变，把光转成超声，超声波通过超声仪能够探测到，将来有可能替代核素，既可以准确地进行定位，也能进行探测，而且没有核素的污染。
不要一味否定临床实践中遇到的瓶颈，瓶颈可能正是我们研究的突破口或方向；我们要去解决这个问题，并思考如何对其进行优化。最后非常感谢四位专家共同讨论前哨淋巴结活检的相关内容！
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王永胜教授
山东省肿瘤医院乳腺病中心主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中国医师协会乳腺外科医师委员会常委
国家卫计委乳腺癌诊疗规范专家组成员
GBCC国际指导专家委员会成员
朱丽教授
香港大学外科学硕士
上海交通大学外科学博士
上海交通大学医学院附属瑞金医院
乳腺外科二病区主任
硕士研究生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会青委副主委
中国研究型医院乳腺专业委员会常务委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心委员
刘 蜀
贵阳市妇幼保健院乳腺外科主任
贵阳市乳腺微创中心主任
医学博士，副主任医师，硕士生导师
中国临床肿瘤协会乳腺专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会乳腺癌多学科诊疗学组常委
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤整形外科分会乳腺肿瘤整形外科学组委员
中国妇幼保健协会乳腺病专业委员会常委
中国妇幼保健协会妇女生育力保存协会委员
贵州省抗癌协会乳腺专业委员会副主任委员
汪成教授
上海第九人民医院黄浦分院乳腺外科 主任医师
上海市黄浦区卫生领军医学人才
中国抗癌协会康复会乳甲分会 副主任委员
中国医促会乳腺疾病分会青委会 副主任委员
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会 委员
中国抗癌协会肿瘤心理学专业委员会 委员
中国医师协会微无创分会乳腺专业委员会 委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组 委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会 委员
中国中医药研促会乳腺病专业委员会 委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
上海市生物医药行业协会精准医疗专委会 常委
上海市医师协会医学科学普及分会 委员
张聚良
空军军医大学西京医院甲乳血管外科副主任医师、副教授、博士、硕士研究生导师
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青年委员
中国医师协会乳腺疾病专业委员会委员
中国医药教育协会乳腺专业委员会委员
中国研究型医院学会乳腺疾病专业委员会委员
陕西省抗癌协会青年委员会副主任委员
陕西省保健协会肿瘤防治专业委员会常委
陕西省保健协会乳腺癌MDT学组副组长
研究方向为乳腺癌的早期诊断、综合治疗及转移复发机制，《中华实验外科杂志》、《现代肿瘤医学》等杂志编委。承担国家及省部级课题5项，承担临床高新技术项目3项，第一作者发表论文20篇，主编专著3部，参编参译8部，获国家实用新型专利3项。
京公网安备 11010502033352号