BRCA1/2突变TNBC新辅助化疗不首选含铂化疗方案。

 

 

张强教授：肿瘤瞭望的观众大家好，我是来自辽宁省肿瘤医院的张强。在第六届辽宁省乳腺癌多学科高峰论坛上我和王嘉教授辩论的题目是“BRCA1/2突变TNBC新辅助化疗是否应首选含铂化疗方案”，我方持有观点是BRCA1/2突变TNBC新辅助化疗不首选含铂化疗方案。我将从三方面佐证我的观点。

 

第一，TNBC的复杂性。目前，我们只是看到了TNBC的冰山一角，虽然2000年Perou教授提出了TNBC的六分型，2018年邵志敏教授团队提出四分型概念，但对于TNBC依然没有窥到全貌，做到精准治疗的路还很长。第二，BRCA1/2突变TNBC应用铂类治疗获益在哪儿？目前已知的理论依据是BRCA1/2突变与DNA损伤修复有关，铂类可能给BRCA1/2突变TNBC带来获益。回顾既往临床研究，TNT研究中铂类显著提高了晚期TNBC患者的ORR，并延长患者的PFS；但GeparSixto新辅助研究中肿瘤组织中的BRCA基因突变和胚系BRCA基因突变人群的pCR率却不一致，也为我们带来了困惑。在2018年的一项Meta分析中，并未发现BRCA基因突变与铂类获益之间的关系，反而在紫衫、蒽环基础上加入铂类毒副反应显著增加。因此，目前对于BRCA基因突变的TNBC患者，我们还未找到铂类明确获益的人群。第三，我们还要探索如何提高BRCA1/2基因突变的TNBC患者的生存期。新辅助治疗或许是不错的模式。新辅助治疗的目的从最初使不可手术患者变成可手术，不能保乳患者降期可保乳，到现阶段我们可以通过新辅助平台筛选出Non-pCR患者，通过后续强化治疗改善患者DFS和OS。因此，我们更应该依据《中国新辅助治疗专家共识（2019年版）》的实际临床需求出发和以治疗目的为导向去开展新辅助治疗。

 

通过CREATE-X研究我们知道，对于接受紫杉联合蒽环/蒽环方案/TC方案HER2阴性Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌新辅助化疗后Non-pCR的患者，后续给予卡培他滨强化治疗可以改善患者的DFS和OS。在BRCA基因突变乳腺癌患者铂类生存获益不明的现状下，我们可以按照CREAT-X思路开展新辅助研究，先行紫杉、蒽环为基础的新辅助化疗，对Non-pCR的患者，后续给予铂类治疗是否能改善DFS和OS。因此在目前现有的循证医学依据下，对BRCA基因突变的TNBC患者铂类是一种选择，但其获益人群及摆兵布阵仍需探索。所以我的观点是不支持BRCA1/2突变TNBC新辅助化疗首选含铂化疗方案，谢谢！

 

BRCA1/2突变TNBC新辅助化疗应首选含铂化疗方案

 

王嘉教授：大家好，我是大连医科大学附属第二医院的乳腺外科医生王嘉。首先非常感谢此次大会给我和张强教授安排这次辩论，刚才张强教授清晰完整的梳理了他所持观点的理论和循证医学的数据。接下来我将站在与之对立的角度阐述我的观点，我的观点是BRCA1/2突变TNBC新辅助化疗应首选含铂化疗方案。

 

回顾NCCN指南，其中并没有辅助或新辅助阶段对于HER2阴性乳腺癌患者进行含铂方案的推荐。但是从2019年的St.Gallen专家共识投票可以看到，30%多的专家支持TNBC含铂治疗方案，更有60%以上的专家支持BRCA基因突变患者治疗首选含铂类基础的化疗方案。经过系统的学习和分析，我总结了三方面原因，可以用“三好学生”来形容。

 

第一，BRCA基因突变TNBC患者生存率特别低且容易复发，正是因为这部分人群存在高度异质性。由既往的研究我们可以看出，新辅助治疗达到pCR的患者与未达pCR的患者相比，生存上有明显获益。因此，我们可以借助新辅助的手段去检验哪些患者可以实现pCR。我们应如何对TNBC进行更精准的分子分型，以进行更精准的治疗？复旦大学肿瘤医院邵志敏教授团队多组学分析显示，三阴性乳腺癌患者存在不同基因背景，特别是在基底样免疫抑制型患者中存在高度BRCA基因突变，对于这些患者如果率先用铂类或PARP抑制剂，可能会有较好的pCR，也预示着会有一个良好的远期生存。2010年，BRCA基因突变患者新辅助治疗首次用到铂类，结果显示患者pCR率有了很大程度提升。TNT的研究结果显示，对于存在BRCA基因突变的晚期患者，用铂类进行治疗无论是ORR还是PFS都得到了提升。因此，BRCA在TNBC治疗中是一个非常值得期待的靶点。

 

第二，我们如何去利用好新辅助治疗的平台？刚才张强教授也提到了，在TNBC治疗中有GeparSixto和CALGB40603两个关键临床实验，尽管两个研究在总生存中会有比较模糊的差异，但两项临床研究均获得了较好的pCR。对GeparSixto研究中BRCA亚组人群进行分析，发现并没有得到我们预期的效果，也就意味着没有发生BRCA基因突变的患者pCR率反而更高。回顾GeparSixto和CALGB40603的临床实验设计时，我们发现这两个临床实验设计用药种类非常多，包括了蒽环、贝伐单抗、紫杉等药物，尤其蒽环类药物也是DNA损伤类化疗药物，因此有专家提出在此基础上加上卡铂会稀释卡铂的治疗效果。因此，TNBC新辅助治疗阶段最重要的是找到关键靶点，并进行有效的干预，这也是我们目前重要的研究方向。我们也期待复旦大学附属肿瘤医院邵世敏教授牵头的针对晚期TNBC的精准治疗的临床研究—FUTRURE研究，能在新辅助治疗领域找到令人期待的突破点。

 

第三，PARP是重要的DNA修复酶，PARP抑制剂和铂类共同应用可以取得非常好的效果。BrighTNess研究是第一个TNBC含铂类方案的Ⅲ期随机对照研究，研究结果表明在常规化疗基础上加用含铂类方案的新辅助化疗，可以进一步地提高无病生存期（DFS），这项研究结果也进一步奠定了铂类在三阴乳腺癌治疗中的地位。通过《新辅助治疗专家共识（2019年版）》顶级专家投票我们不难看出，如果患者发生了BRCA基因突变，新辅助治疗多数专家会优选紫杉联合卡铂的方案。

 

既往回顾性分析发现，中国TNBC患者BRCA基因突变率为5%。但在实际临床工作中，年轻且高危的初诊患者很少进行BRAC基因检测。在此情况下，邵志敏教授牵头推出了《中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识》，并呼吁内外科医生当遇到高危患者时要进行BRCA基因检测。目前，我们与欧美等发达国家在医疗水平上已经存在一定差距，我们希望能逐渐缩小差距，追赶并超越欧美国家。

 

综上所述，结合BRCA1/2是TNBC的一个“好靶点”；新辅助治疗方式是我们筛选出哪些患者可以从中获益的“好模式”，以及联合类似PARP抑制剂这样的“好伙伴”可以取得更好的pCR。根据这三方面的论证依据，我认为“BRCA1/2突变TNBC新辅助化疗应首选含铂化疗方案”谢谢大家。

 

 

总结

 

 

张强教授：现有的证据提示我们，新辅助治疗的pCR能够改善某些分子亚型的DFS及OS，但现有临床研究发现铂类可以提高BRCA1/2基因突变TNBC的pCR但却没有改善OS。正如王嘉教授所说，目前我们并没优选出能与含铂药物匹配的最佳治疗方案，希望未来临床研究中能够找到和铂类配伍的最佳药物，给BRCA1/2基因突变的TNBC患者带来生存获益，谢谢。

 

 

王嘉教授：我个人认为作为高等院校附属医院的医生，应密切关注国际上最新的研究和报道，同时作为中青年的医生，我们有责任去设计适合中国BRCA基因突变患者的研究，并对患者的后续治疗进行指导。我们应不忘初心，做好临床肿瘤医生，并把我们现有的规范和指南用到实处，谢谢大家。

 

专家简介

 

张强教授

辽宁省肿瘤医院乳腺外科四病区主任，主任医师，医学博士

中国医科大学及大连医科大学肿瘤外科研究生导师

辽宁省“百千万人才”百层次人才

中华医学会肿瘤分会乳腺学组委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国医药教育协会常务理事

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委

中国医药教育协会乳腺癌MDT学组副主任委员

中国医学促进会乳腺疾病分会常委

辽宁省抗癌协会靶向治疗专业委员会副主任委员

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会沈阳学组副主任委员  

先后在MD.Anderson癌症中心及欧洲肿瘤研究所（IEO）的乳腺科进修学习

独立主持国内及省内课题10余项;获省科技进步奖一次;在国内外期刊发表文章30余篇，SCI 9篇（IF32.55）

 

王嘉教授

医学博士 博士后

大连医科大学附属第二医院乳腺疾病研究中心 副主任

中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青委会委员

中国妇幼保健协会青委会委员

中国医药教育协会乳腺病专业委员会乳腺癌多学科诊疗学组委员

中国康复医学会修复重建外科专业委员会美容外科分会委员

JCO中文版青年编委

全球卫生部后备人才库

辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研专业委员会副主任委员

辽宁省生命科学学会乳腺疾病微创诊断及治疗专业委员会青委会副主任委员

辽宁省生命科学学会乳房整形修复重建与美容专业委员会常务委员