编者按：在近日举行的“亚太前列腺协会（APPS）2019年会、中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）2019年会暨中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会（CSCO-PC）2019年会、第九届上海泌尿肿瘤国际论坛”（11月29日~12月1日，上海）会议上，意大利IRCCS基金会国家肿瘤研究所的Adrea Necchi教授应邀介绍了其领导开展的尿路上皮癌新辅助免疫治疗研究（PURE-01），并在会后与我们进一步分享了尿路上皮癌免疫治疗的最新进展。
《肿瘤瞭望》：目前，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂主要用于晚期尿路上皮癌的二线治疗，也可作为不能耐受铂类化疗患者的一线治疗。近年来，有研究正在探索免疫联合治疗，以期进一步提高疗效。您如何看待晚期尿路上皮癌免疫治疗的发展方向？
Necchi教授：这是当今尿路上皮癌治疗的关键问题之一，基于免疫疗法的发明，一场针对该疾病的革命正在进行。通过使用免疫疗法正在彻底改变二线治疗方案。至少在美国，已批准了五种免疫检查点抑制剂用于治疗膀胱癌；在欧洲，二线治疗中也已批准了其中两种药物，而且还将有更多药物获批。此外，针对一些无法耐受顺铂化疗的尿路上皮癌患者，给予免疫检查点抑制剂一线治疗已经成为一种新标准方案。根据国际共识，肾小球滤过率（eGFR）<60 ml·min-1·1.73 m-2的患者不能接受顺铂，并且很难使用其他非铂类的化疗药物治疗。在这种情况下，美国和欧洲已经批准帕博利珠单抗和阿替利珠单抗等药物用于该此类患者的治疗。
再者，还有很多其他的联合疗法，包括免疫检查点抑制剂联合其他各类药物的治疗。最近，IMvigor130试验报告了初期数据，这项研究对比了阿替利珠单抗联合铂类化疗（吉西他滨联合顺铂或卡铂）与单独阿替利珠单抗或单独铂类化疗（吉西他滨联合顺铂或卡铂）之间的疗效差异。该研究的主要终点无进展生存期（PFS）呈阳性结果，阿替利珠单抗联合化疗可显著改善患者的PFS。尽管总生存期（OS）目前未达到统计学差异，但我们仍在等待更成熟的数据。虽然目前还没有免疫联合治疗OS显著获益的研究报道，但我们仍期待更长时间的随访结果。
此外，免疫治疗和其他非化疗药物的联合应用方面，今年ESMO大会上也有帕博利珠单抗联合治疗的研究报道，比如帕博利珠单抗联合Enfortumab Vedotin，后者是一种新型抗体药物偶联物（ADC），在尿路上皮癌的治疗中已显示出非常积极的效果。在这项研究中，Enfortumab Vedotin联合帕博利珠单抗一线治疗顺铂不耐受的患者，可以达到70％的缓解率，优于标准化疗。因此，这一结果是否可长期获益，将在Ⅲ期试验中得到证实。但在未来治疗中，可为这部分患者提供另一种选择，采用免疫治疗联合非化疗药物，为患者提供非常重要且具有临床意义的结果。
《肿瘤瞭望》：有研究将免疫治疗用于膀胱癌的新辅助治疗，比如您在本次会议上介绍的PURE-01试验。请您再向读者介绍一下这项研究的主要结果，以及您对未来新辅助免疫治疗的看法。
Necchi教授：我想很多新药都应该试图从晚期推向早期，从不可切除转移性推向可切除的癌症患者。膀胱癌实际上代表一种术前新药检测的理想模型，但真实世界中仅有大约20%的膀胱癌患者进行了新辅助化疗（以铂类为基础的化疗）。目前报道的膀胱癌新辅助免疫治疗多数来源于一些研究者发起的研究。其中一项是我在米兰进行的PURE-01研究，在cT2、cT3和pT0膀胱尿路上皮癌患者行根治性膀胱切除术前应用3个周期的帕博利珠单抗治疗。2018年在《临床肿瘤杂志》（J Clin Oncol.）发表的数据显示可以达到40％的pCR，在根治性膀胱切除术标本中无残余病灶。因此，这是非常有希望的结果。而且，这个结果与另一项最近发表在欧洲《自然医学》（Nature Medicine）上的ABACUS研究结果非常相似，这项研究则是在cT2，cT4和pT0患者根治性膀胱切除术之前给予2个周期的阿替利珠单抗治疗。
在这两项研究中我们可以看到，手术前应用免疫检查点抑制剂治疗是有希望达到pCR的，而且相较于新辅助化疗优势更明显。当然，我们仍然需要找到有效的生物标志物。例如PD-L1表达水平。实际上在辅助治疗中我们可以看到PD-L1阳性患者能够在帕博利珠单抗单抗治疗中获益最大。在PURE-01研究中，我们应用了另一种比较好的生物标志物，即肿瘤突变负荷（TMB）。这意味着TMB较高和PD-L1表达阳性的患者可以从帕博利珠单抗新辅助治疗中获益更大。因此，未来可以根据这些生物标记物选择患者。此外更全面的研究仍在进行中，我们将着眼于转录组学数据或任何表达数据，或肿瘤微环境和其他生物标志物，旨在通过选择患者的方式来更充分地完善和改善这一点。
《肿瘤瞭望》：您也提到了，目前多数研究是以PD-L1的表达水平作为免疫治疗的生物标志物选择。请您进一步介绍一下尿路上皮癌免疫治疗中潜在的生物标志物？
Necchi教授：关于生物标志物的问题仍很关键。因为在尿路上皮癌中，对二线或更后线治疗中的转移性患者免疫治疗中，即便是利用PD-L1表达水平，目前还没有其他特别好的生物标志物选择方法。而转移性患者一线治疗的情况有所不同，基于两项研究的初期数据，IMvigor130和可能于明年发布的KEYNOTE-361，已批准帕博利珠单抗和阿替利珠单抗应用于PD-L1阳性患者。因此，在美国和欧洲，至少可在PD-L1阳性患者中使用这两种药物作为治疗标准。
实际上，在转移性患者一线治疗中，IMvigor130研究结果表明，与阿替利珠单抗联合化疗或安慰剂联合化疗相比，单药阿替利珠单抗的治疗方案具有前景，适用于PD-L1阳性患者。因此，在一线治疗中使用单药治疗时，可根据PD-L1表达水平来选择患者。因此，PD-L1可能是针对这两种治疗标准选择患者的良好生物标志物。
但在未来，一切都可能改变。一方面由于由于新联合治疗的发明，例如，无论PD-L1表达如何，Enfortumab与帕博利珠单抗的联合疗效较好。因此，一种新的联合治疗，一种更有效的联合可能会克服生物标志物和患者选择的局限性，为患者提供更多选择。另一方面我们可能会研发出更多更好的生物标志物，现有的PD-L1免疫组化检测方法仍然受到很大的限制。不同的PD-1/PD-L1抗体都有各自的伴随诊断试剂和平台。比如阿替利珠单抗的VENTANA SP142，帕博利珠单抗的DAKO 22C3等。不同诊断试剂和方法来观察细胞和/或肿瘤微环境的阳性率，其背后存在很大的异质性。我们仍在寻找一种标准化的PD-L1检测方法。
专家简介
Adrea Necchi
意大利米兰大学医学院医学博士，意大利IRCCS基金会国家肿瘤研究所泌尿肿瘤学家。2006年获得欧洲肿瘤内科学会（ESMO）认证，2008年获意大利肿瘤医学委员会认证。2013年以来，Necchi博士一直是EORTC泌尿生殖系统肿瘤组的财务主管。他还是欧洲泌尿外科协会（EAU）阴茎癌指导小组的成员，ESMO泌尿生殖系肿瘤教研组成员；也是美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国泌尿外科学会（AUA）、美国泌尿肿瘤学会（SUO）成员。
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