左起：Ming-shen Dai教授、李俊杰教授、Roland Leung教授

李俊杰教授：我们知道对HER2阳性乳腺癌患者来说，术后1年的曲妥珠单抗的治疗显著降低复发和死亡，但仍有15-24%的患者出现复发，NCCTG N9831提示复发高峰为曲妥珠单抗治疗结束后1年内。这就使得我们思考在HER2阳性早期乳腺癌患者术后进行了标准1年的曲妥珠单抗治疗结束后1年之内再补充1年的奈拉替尼是否可以进一步改善患者的预后。

我们中心当时对参加ExteNET研究是很感兴趣的，奈拉替尼是不可逆的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），既往针对HER2阳性乳腺癌患者晚期和新辅助治疗当中都做过尝试，并且证实奈拉替尼在曲妥珠单抗治疗基础上的联合治疗确实能够得到很好的治疗效果。曲妥珠单抗原发耐药的患者是TKIs的获益人群，我们也确实想要明确在辅助阶段应用奈拉替尼能否给患者带来获益。ExteNET研究从2009年开始入组，当时留给我们中心入组的时间很紧迫，我们对所有辅助阶段应用曲妥珠单抗的患者都进行电话询问，对符合入组的患者签署知情同意书，在短期内入组了14例，也是中国地区入组例数最多的中心。

该试验的初次分析结果使我们看到了奈拉替尼辅助治疗的获益价值。中位随访2年的数据发表在2016年的《柳叶刀肿瘤学》（Lancet Oncology） 上，显示奈拉替尼可显著提高患者生存获益，2年iDFS率绝对获益为2.3％（93.9% vs 91.6%，HR 0.67，P=0.0091）。研究者继续收集后3年的复发和生存数据，在ITT人群中对患者5年的生存情况进行更新，显示奈拉替尼可进一步提高HER2阳性乳腺癌患者的5年iDFS率，绝对获益增加到2.5％（90.2% vs 87.7%，HR 0.73，P=0.0083）。

此外，我们发现奈拉替尼获益更显著的亚组是HR+/HER2-患者，5年iDFS的绝对获益达到 5.1％（HR 0.51，P=0.002），能够显著降低一半的复发风险且P值是有统计学意义的。亚洲人群的获益也同样明显，5年 iDFS 的绝对获益为4.7％（ HR 0.57，95% CI 0.27~1.13），中国人群虽然总体例数不多，但是5年iDFS的绝对获益也达到了3.5%（HR 0.60，95%CI 0.14~2.42）。

总而言之，ExteNET研究显示在1年曲妥珠单抗标准治疗的基础上序贯1年的奈拉替尼辅助治疗，可进一步降低早期HER2阳性乳腺癌的复发和转移风险，为此类患者增加了新的治疗选择。也很荣幸我们中心能够参与到这样一个全球的多中心临床试验。

Ming-shen Dai教授：正如刚刚李俊杰教授所说奈拉替尼是一种口服、不可逆、高效的、泛ErbB家族受体的酪氨酸激酶抑制剂，具有持久的抗肿瘤活性。HER2阳性乳腺癌患者虽然经过标准的抗HER2靶向治疗，但是部分患者难免会出现复发和转移，针对接受二线三线治疗、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗甚至TDM-1治疗以后的患者的进一步治疗，研究者设计了随机多中心III期NALA试验，实验组是奈拉替尼+卡培他滨，对照组是拉帕替尼+卡培他滨。

在2019年ASCO大会上也报道了这样一个非常好的结果，显示ITT人群PFS由对照组拉帕替尼+卡培他滨的6.6月延长到实验组奈拉替尼+卡培他滨的8.8月（HR 0.76，P=0.006）。该研究入组的中国（包括大陆、香港和台湾）、日本、韩国、新加坡等亚洲患者占总入组人群的1/3，中位的PFS分别为7.10月和4.11月（HR 0.38，P<0.0001）。中位OS上分别为 23.79月和15.41月（HR=0.59，P=0.0166），显示亚洲人群也同样能从奈拉替尼当中获益。

Roland Leung教授：我们中心有幸参与了奈拉替尼临床研究中的多个项目，包括作为早期患者辅助治疗的ExteNET研究，晚期患者一线治疗NEfERT-T研究和后线治疗的NALA研究。首先我认为，奈拉替尼在我们的研究中与已报道的结果相比，没有展现出额外的毒性，并且在与胃肠道毒性预防药物联用时，奈拉替尼呈现出很好的耐受性。

谈到临床经验，我首先想说的是ExteNET这项试验。ExteNET的最大意义在于进一步明确奈拉替尼在抗HER2强化辅助治疗的价值。ExteNET针对的患者是已使用曲妥珠单抗一年的患者，在此基础上再给予1年奈拉替尼治疗，结果显示可获得接近5%的iDFS绝对获益。这样的结果无论对于十年前研究开始时，或是今天的临床实践都具有指导意义。在新辅助治疗方案方面，对于抗HER2治疗后仍有残存病灶的患者，我们可以从使用曲妥珠单抗的治疗转变为T-DM1治疗，但是对于HR+/HER2+患者，可能使用奈拉替尼可能是更好的选择。因此我认为，无论是在当前还是在未来研究的设计中，奈拉替尼可以帮助我们扩展辅助治疗的选择范围。

对于NALA这项研究，我认为从PFS这一指标来看，奈拉替尼联合卡培他滨的效果也不逊色于本次大会报道的HER2CLIMB研究结果。奈拉替尼确实是晚期HER2阳性乳腺癌患者的一个潜在选择，如果仅与卡培他滨联用就有如此理想的疗效，那么与其他抗HER2治疗则可能会有更好的结果。所以在三线用药中，我们会继续探索奈拉替尼的使用空间。当前奈拉替尼已在香港广泛适用，我十分期待进一步探索其临床用途，例如应用于CNS复发转移的患者等。

李俊杰教授：奈拉替尼不管在晚期、在辅助、在新辅助治疗当中都进行了相关的研究，且得到很好的结果。未来我们需要更加创新理念，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏团队已经在新辅助治疗上进行了新的尝试，并在ClinicalTrials网站注册临床试验。对于HER2阳性乳腺癌患者来说可以在术后进行辅助治疗，但是这种辅助治疗是盲目的。同时，如果不加区分的进行新辅助治疗，也是比较盲目的，目前策略是对足疗程抗HER2治疗后没有达到pCR的患者可以进行T-DM1的强化，但是我们可以通过新辅助治疗这个平台去筛选出哪些患者在1~2个周期治疗后是应该继续完成足疗程的新辅助治疗还是转换治疗方案甚至需要及时的手术干预。

我们中心会在影像组学、基因组学层面上，针对不同亚型患者选择循证医学证据最充分的、pCR率最高的、最强新辅助治疗策略，2个疗程之后应用我们自己的模型去判断疗效，然后针对模型选择出来的、治疗效果差的患者，根据基因组学去筛选出可能激活的通路，选择有效的潜在治疗靶点药物。应用贝叶斯（Beyesian）理论体系，针对不同的治疗臂进行筛选排列。初诊HER2阳性乳腺癌患者曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶加化疗作为最强的新辅助治疗方案目前无法撼动，有较高的pCR率，但是仍然会有一些患者对这样强的方案不敏感，通过我们的模型确定其为原方案必定疗效不佳的患者，联合TKIs也可能会达到很高的治疗效果。所以对于这些曲妥珠单抗原发或继发耐药的患者，我觉得TKIs是一个潜在很好的治疗策略。

Roland Leung教授：我想我们已经开始发现另一种HER2基因突变的乳腺癌，且我认为目前针对这种HER2基因突变的最佳药物是奈拉替尼。四年前我们开始发现这些HER2基因突变，这种突变在临床上并不像免疫组化HER2+那样常见，但实际上他们往往是对标准内分泌治疗有抵抗的患者。这些患者大部分是HR+，并且对激素治疗没有预期的治疗反应。寻找这些HER2基因突变是有价值的。

我们在临床上发现一些此类患者经手术、化疗、放疗或者最强的内分泌治疗后，肿瘤很快就复发了。现在香港的患者可以使用奈拉替尼，所以这对他们来说是一个真正的选择。我认为此次SABCS大会报道的SUMMIT篮子试验支持了这一点，奈拉替尼联合曲妥珠单抗和氟维司群治疗晚期HR+/HER2突变患者，ORR达到53%，中位PFS为9.8 个月。所以对这类患者来说，奈拉替尼是一个比化疗更好的选择。奈拉替尼在中国香港上市后，提供了一个新的治疗领域， 我们期待对这些HER2基因突变患者提供一个很好的选择。

Ming-shen Dai教授：就如同前面两位教授提到的，对于HER2阳性乳腺癌，奈拉替尼是一种很好的治疗选择，并且未来可以在联合其他靶点药物，或者对于HR+/HER2+亚组人群可以探讨更好的联合治疗方案。未来有很多这样的临床试验，以我所在的临床中心，我们都希望能够积极参加这样的临床试验。就如同今天大会报道的HER2CLIMB研究，如果可以进一步对比妥卡替尼+卡培他滨和奈拉替尼+卡培他滨两者的效果，也可以得到一个非常有意思的结果。总而言之，我认为众多的治疗药物中，如何为患者选择更好的单药或联合/序贯方案，使得患者在生存期和生活质量方面都能得到最大程度的获益，需要我们进一步通过研究得以明确。