《肿瘤瞭望》：本届ASH会议精彩纷呈，我们了解到您的团队在CAR-T和多发性骨髓瘤治疗方面也有许多突破性的进展，也获得了许多奖项，请您为我们简要介绍一下。

 

邱录贵教授：本次ASH会议上，我们有两个关于淋巴瘤的CAR-T研究分别入选口头报告和壁报展示。入选口头报告的研究展示了由我们医院自主研发的CNCTCD19 CAR-T的相关成果。该CAR-T基于1980年代后期曾获得自主知识产权的CD19单克隆抗体，王建祥教授课题组完成了后续CD19-CAR-T的设计。值得骄傲的是，该抗体与抗原结合的靶位与目前已有的其他CAR-T抗体靶位不同，是全新的结合位点。我们将这种新研发的CAR-T单独用于治疗复发难治患者，截止目前，该研究共入组了50例患者。

 

研究一是将CD19 CAR-T 与自体造血干细胞移植联合用于治疗原发/继发难治性非霍奇金淋巴瘤，主要是弥漫性大B细胞性淋巴瘤。初步结果显示，自体移植与CAR-T联合治疗均发挥了各自的优势。自体移植前利用大剂量的化疗来降低肿瘤负荷，但难治性淋巴瘤患者单用自体移植治疗很难获得完全缓解，且容易出现治疗后复发，生存期短，仅20%左右可获得长期生存。而难治性淋巴瘤患者单用CAR-T治疗，有效率约为60%～70%，完全缓解率低于50%，复发率高。另外，在高肿瘤负荷情况下，单用CAR-T治疗副作用明显，尤其是细胞因子风暴十分剧烈。因此，该研究中我们试图将自体移植与CAR-T相结合，各取所长。目前，已有8例患者应用自体移植与CAR-T联合治疗后取得了较好的疗效，其中6例获得CR。该研究结果令人鼓舞，该联合疗法的疗效优于自体移植或CAR-T治疗，可能是入选ASH成果展示的原因。总之，将CD19 CAR-T 与自体造血干细胞移植联合应用值得深入研究。

 

研究二入选POSTER，该研究主要报告乙肝病毒携带者进行Car-T治疗的安全性。其中6例HBV表面抗原阳性的携带者，采用预防性抗病毒治疗；针对11例乙肝核心抗体阳性患者一部分采用了抗病毒的预防措施，其余患者进行严密监测。经过1年的随访，没有患者出现乙肝病毒的再激活。该研究结果提示，在严密检测和抗病毒治疗的前提下，乙肝患者应用CAR-T疗法具有安全性。由于CD19 CAR-T会清除B细胞，造成免疫防御功能下降，导致乙肝病毒再激活。众所周知，利妥昔单抗（CD20抗体）用于临床治疗的早期阶段曾由于认识不足出现乙肝病毒再激活，甚至爆发性肝炎。基于这些临床经验，我们对CD19 CAR-T治疗患者进行了抗病毒治疗或严密的监测措施，并未发现病毒激活。这一研究结果证实，乙肝病毒携带或乙肝核心抗体阳性者可以进行CAR-T治疗。弥漫大B细胞淋巴瘤或边缘区淋巴瘤患者的乙肝病毒感染或携带者超过30%，而这些患者均未被纳入此前的临床实验。

 

多发性骨髓瘤研究方面：我们中心自2013年开始逐步建立规范化的诊疗体系精确诊断、预后分层治疗体系；同时围绕MM遗传学克隆演变、骨髓微环境、耐药、骨病发病机制、表观遗传学等方面开展了一系列的工作。通过与美国哈佛大学Dana-Farber癌症研究院Ken Anderson和Nikhil Munshi教授以及爱荷华大学湛凤凰教授的合作，建立了比较完善的围绕临床进行骨髓瘤生物学或转化医学研究的体系。我们大约每4～5年选择整体方案开展一项队列研究，其中01方案是以沙利度胺为基础的整体治疗策略，02方案为前瞻性的非随机对照研究，是沙利度胺为基础的方案和以硼替佐米为基础的方案对比研究，03方案为预后分层研究。通过这些研究，我们建立了约2000例患者的队列，患者的中位生存期从27个月提高到5～6年。

 

在入选ASH的摘要中，有2篇获得青年研究者创新奖Abstract award。其中一篇研究是通过回顾性分析方法建立符合中国现状的预后分层模式。该研究通过纳入年龄、遗传学、ISS分期、LDH等指标，建立了比ISS分期更适合中国人群的预后分层模式。另一篇摘要已于2019年10月在线发表于Leukemia，该研究通过独特的视角揭示了MM残留病的细胞遗传学克隆演变，与病人的预后密切相关。经过有效的治疗，治疗前的遗传学异常克隆消失的患者预后好；治疗后患者原有异常克隆未消失，反而出现了治疗诱导的克隆演变，则预后较差。该研究着眼于治疗前后MM的克隆演变，为复发难治患者的治疗提供了思路，为治疗缓解期如何检测MRD开辟了新途径。

 

另外，在本次ASH会议上，我们中心与美国爱荷华大学湛凤凰教授的合作课题合作的一项研究结果，入选口头报告。与中南大学共同申请的国家自然基因重点项目，有关P53基因与骨髓瘤遗传不稳定性机制研究，也获选了大会发言。

 

总之，近几年我们团队在淋巴瘤和多发性骨髓瘤领域一路前行，不断探索，亦有收获，成果不断。未来，我们期望能够获得更多的成果，讲好中国多发性骨髓瘤的故事。我们刚获得了国际重点项目，围绕MM微环境的演化在发病机制中的作用开展研究，将为MM的临床实践提供更多的理论基础。

 

《肿瘤瞭望》：本次大会上您比较关注的热点话题有哪些？

 

邱录贵教授：自2015至2017年多发性骨髓瘤一直是ASH会议上的热点话题。但MM在本届ASH上虽不是主要亮点，但却是我比较关注的。总体来讲，在MM基础研究方面，仍然围绕两条主线展开，一个是肿瘤细胞的遗传不稳定性、对克隆演变进行深入研究。另一个是肿瘤微环境、免疫抑制微环境。临床治疗方面，免疫治疗受关注度颇高，包括靶向CD38单克隆抗体Daratumumab和靶向BCMA单克隆抗体。针对CD38单抗的研究数据更新，以CD38单抗为基础的Dara+VMP，总体治疗反应好，有较多获益。另一项研究证实以Daratumumab为基础的四药联合方案作为移植前的诱导治疗具有可行性，且能够提高患者的深度缓解和无进展生存期。Daratumumab联合KRD方案总体治疗反应最佳，61%患者可获得MRD在10-6水平的深度缓解。

 

针对BCMA的靶向治疗主要包括ADC（antibody drug conjugate）药物，对N线治疗无效的患者治疗效果非常令人鼓舞。更值得期待的是BCMA CAR-T的治疗进展。我国学者报道的BCMA CAR-T研究结果令大家耳目一新。华中科技大学同济医学院附属同济医院周剑锋教授团队运用人源化BCMA CAR-T治疗20例患者有效率达到100%，中位无进展生存期超过1.5年；华中科技大学同济医学院附属协和医院的联合CD38、BCMA双靶点CAR-T治疗都有临床试验结果在ASH中进行报告。目前我国的医师、学者仍旧在不断努力，在CAR-T治疗领域唱响着“中国之声”。

 

专家简介

 

邱录贵

主任医师，教授，博士生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）淋巴肿瘤中心主任

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员

天津市脐带血造血干细胞库主任

国际骨髓瘤工作组专家委员会成员

中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席

整合医师协会血液专业委员会副主任委员

中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员

中国医药生物技术协会精准医疗分会常委

《Blood Advances》及《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委