背景：抗体偶联药物的诞生

 

抗人表皮生长因子受体2（HER2）抗体曲妥珠单抗的开发和应用显著改善了HER2阳性乳腺癌的预后。曲妥珠单抗仅结合一个受体的特异性使之具有卓越的活性和耐受性。同时其特异性也引起了研究者的兴趣——是否可将其作为特异性较低的抗癌药物的载体？在该原理指导下，将抗体的特异性和经典化疗药物的细胞毒性相结合，促使新的靶向药物亚类产生，即抗体-药物偶联物（ADC）。曲妥珠单抗-emtansine（T-DM1）是首个应用于乳腺癌临床实践的ADC药物，其良好的疗效和安全性推动了更多新ADC药物的研发。

 

“魔术子弹”ADC：结构兼具抗体特异性和细胞毒性

 

ADC由三个元素组成：单克隆抗体、细胞毒性药物（通常称为payload）和连接子，三者均会影响ADC的活性。

 

单克隆抗体负责命中特定的目标受体。所以应选择肿瘤特异性的并且过度表达的分子靶标作为目标受体，从而增加靶向结合的机会。目标受体是不是癌细胞信号传导的重要组成部分均可，甚至肿瘤周围相关的细胞或基质中的其他靶标也可用于ADC的设计。相应地，抗体本身的抗癌活性具备与否也需要考虑。尽管许多不同的蛋白质在肿瘤细胞表面高表达，但迄今为止，可用作靶标的蛋白质种类十分有限。此外，肿瘤间和肿瘤内靶标的异质性也给ADC是设计带来了挑战。

 

在Payload方面，可供选择的化疗药物不多。首先，因为进入肿瘤细胞的分子数量有限，所以要求payload必须特别有效，最常见的两个是美登素和澳瑞他汀，均为作用于微管的经典细胞毒性剂，但单独使用时对患者具有极大的毒性。其次，payload还必须能抵抗经典的基于外排泵的耐药机制，如MDR1-Pgp介导的多重药物抵抗（MDR）等。再次，payload需要在连接后仍能保持功效。

 

连接子负责将单克隆抗体与payload结合。ADC药物可以分为具有可裂解的连接子（例如 SYD985）的ADC和具有不可裂解的连接子（例如 T-DM1）的 ADC。可裂解的连接子根据谷胱甘肽浓度、PH或酶蛋白水解释放药物，从而转化为更高效的药物释放。不可裂解的连接子需要在肿瘤细胞内化后于溶酶体内降解，增加药物特异性，但可能会限制其疗效。

 

此外，部分ADC药物会产生旁观者效应，即payload或其代谢产物对非ADC 靶标的细胞群产生的细胞毒性作用。具有不可裂解的连接子的ADC被内化释放出来payload或其代谢物，这些物质能够穿过细胞膜并杀死周围的细胞；具有可裂解的连接子的ADC则允许部分payload在细胞外空间中释放，从而导致直接的细胞毒性。尽管旁观者效应在理论上可以导致对非靶向癌细胞的活性增加，但它降低了药物对靶细胞的毒性作用（细胞内payload浓度降低），甚至加重了药物的副作用，从而限制了患者的可耐受剂量。

 

ADC 的“魔术子弹”概念声称这些药物的毒性要比常规细胞毒性药物低，然而并非完全如此。ADC 的毒性取决于非肿瘤组织中靶标的生理功能和阳性率、接头的性质、payload分子的数量及类型和旁观者效应。T-DM1是迄今为止唯一被批准用于乳腺癌的 ADC药物，由与HER2受体结合的单克隆抗体曲妥珠单抗和美登素的衍生物DM1结合而成。美登素单独作为抗癌药使用时功效有限，毒性很强，其衍生物DM1通过不可还原的硫醚与曲妥珠单抗中的赖氨酸连接，平均药物抗体比率（DAR）为3.5，生成ADC药物T-DM1，大大降低了不良反应，取得了一系列临床应用的好成绩。

 

 

新格局：T-DM1在晚期乳腺癌中应用

 

七项已发表的I、II和III期临床研究为T-DM1在晚期HER2阳性乳腺癌中的应用提供了依据。基于EMILIA和TH3RESA两项关键的III期研究，FDA/EMA的批准其用于晚期乳腺癌。

 

在EMILIA研究中， 991例先前仅接受紫杉烷和曲妥珠单抗治疗（或在完成辅助曲妥珠单抗治疗6个月内失败）的晚期HER2阳性乳腺癌患者随机分为T-DM1和卡培他滨+拉帕替尼组。主要结果显示，T-DM1组mPFS时间明显优于对照组（9.6月vs 6.4月，绝对增长3.2月，HR：0.65）。ORR分别为43.6％30.8％，中位缓解时间（DoR）更长（12.6月vs6.5月）。最近更新的OS数据显示使用T-DM1更具优势（29.9月vs25.9月，HR：0.75，95％CI 0.64–0.88）。安全性方面，对照组3级或以上AE发生率更高（57％vs40.8％）。T-DM1组最常见的AE别为恶心（39.2％），疲劳（35.1％），血小板减少（28％），腹泻（23.3％）和AST 升高（22.4％）。同时T-DM1组的患者生活质量（QoL）更好，到疾病恶化时间更长（7.1个月vs4.6个月，HR：0.80，95％CI 0.67-0.95，p=0.012），并且患者症状改善有获益趋势（55.3％vs49.4％，p=0.0842）。

 

在TH3RESA研究中，先前接受曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗的602例晚期HER2+乳腺癌患者在T-DM1和医师选择方案（PC）之间随机分配。PC组中的大多数患者接受含曲妥珠单抗（68％）的化疗方案，其中长春瑞滨是最常用的化疗药物（32％）；T-DM1组中67％的患者接受了四线及以上的治疗。主要终点显示T-DM1组均优于对照组，mPFS：6.2个月vs 3.3个月，HR 0.528，95％CI：0.422-0.661;中位OS：22.7月vs15.8月，HR 0.68，95％CI 0.54–0.85，p=0.0007。安全性也显示T-DM1 的毒性更小，3级或以上的AE发生率更低（32％vs43％），因AE导致的停药现象也更少（7％vs11％）。

 

然而，MARIANNE研究一线使用T-DM1并未达到主要终点。在MARIANNE研究中，接受一线治疗的1095名患者被随机分配至曲妥珠单抗+紫杉烷，T-DM1+安慰剂以及T-DM1+帕妥珠单抗组。结果显示中位到疾病进展时间mPFS：紫杉烷+曲妥珠单抗的mPFS为13.7月，T-DM1+安慰剂为14.1月，T-DM1+帕妥珠单抗为15.2月。因此，T-DM1目前主要推荐晚期HER2阳性乳腺癌二线及以上使用。

 

 

新希望：T-DM1在早期乳腺癌中的应用

 

T-DM1在晚期研究中的成功使人们对 KRISTINE 和 KAITLIN（NCT01966471）研究充满期待，这两项研究分别在新辅助和辅助治疗中对T-DM1的价值进行验证。在 KRISTINE研究中，444名患者随机分配为多西他赛、卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（TCHP）或 T-DM1+帕妥珠单抗组。主要结果表明，TCHP组较T-DM1组疗效更优，pCR率为55.7％vs 44.4％。安全性T-DM1组更优，3、4级AE只有13％（而TCHP组为 64％）。T-DM1 +帕妥珠单抗的方案在MARIANNE研究和KRISTINE研究中均未能成功，KAITLIN结果尚未知晓。

 

最近，KATHERINE（NCT01772472）的研究结果促使FDA批准T-DM1用于紫杉烷+曲妥珠单抗新辅助治疗后存在残存浸润性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，对指南的变更产生重大影响。KATHERINE研究入组了新辅助治疗后有残留病灶的患者，随机分配至曲妥珠单抗（743例）组或T-DM1（743例）组。中期分析数据显示，T-DM1组3年iDFS率明显优于曲妥珠单抗组（88％ vs 77％，HR：0.50，95％CI：0.39-0.64）。所有亚组似乎都能从T-DM1中受益，包括17.9％的接受过双靶新辅助治疗的患者。T-DM1组不良反应略高，3度以上AE发生率为25.7%，对照组为15.4%，安全性理想。

 

一片坦途：ADC药物研究展望

 

T-DM1与免疫治疗的联合成为新的研究方向。免疫治疗在TNBC（Impassion130研究）和HER2阳性乳腺癌（PAN-ACEA研究）中显示了一定疗效，但乳腺癌为“冷肿瘤”，与其它癌种相比，中位突变负荷低，淋巴细胞浸润少，PD-L1表达少。有临床前研究表明ADC药物可以引发肿瘤微环境改变，可能改善对检查点抑制剂的反应，因此，ADC与免疫检查点抑制剂序贯或联合使用可能带来新的突破。KATE2研究是首次ADC和免疫疗法联合使用的研究。202例晚期乳腺癌患者一线治疗失败后，随机分配至T-DM1+ 阿替利珠单抗组或T-DM1+安慰剂组，尽管总体上未看到PFS的获益，但PD-L1阳性患者获益更多（8.5vs4.1m），初步证实了二者联用的效果。

 

此外，目前正在开发针对晚期乳腺癌的几种ADC药物，大多数都靶向HER2，T-DM1是当前唯一一种HER2阳性乳腺癌标准治疗的ADC。针对HER2 1+或2+患者（HER2阴性）的“HER2-low ADC”也是靶向HER2的ADC开发重点，新型抗HER2 ADC SYD985的早期结果表明，它在HER2-low，ER+和三阴性乳腺癌中均具有良好的活性。

 

总之，ADC代表了化疗和靶向治疗的优雅演变，有望使疗效最大化，毒性最小化。T-DM1 在乳腺癌领域的初步成就加速了该领域的发展。相信未来几年，ADC的联合治疗，尤其是与免疫治疗的联合，将会进一步改善乳腺癌的治疗效果。

 

专家简介

 

易文君

博士，  博士研究生导师， 主任医师

美国南加州大学Keck医学中心访问学者

中南大学湘雅二医院普外科副主任， 乳腺外科副主任

湖南医学会乳甲学组副主委

湖南省预防医学会甲状腺疾病防治专业委员会副主委

湖南省健康管理学会乳甲健康管理委员会副主委

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员

中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组委员

湖南省预防医学会乳腺疾病防治专业委员会常委

湖南中西医结合学会普外学组委员

湖南省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

湖南省抗癌协会乳腺癌化疗专业委员会委员

主持国家自然科学基金2项

国家自然科学基金通讯评审专家