编者按：2020年3月6日，国家卫生健康委员会《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》（简称“《规范》”）在线教育项目第I期盛大启动，迄今为止共成功举办7轮线上巡讲，覆盖全国32个省市自治区城市200余个，线上参加人数近8.8万人次，在推进肝癌治疗规范体系建设、促进规范落实落地、搭建共享学习互促平台方面成绩卓越。
在第I期成功举办的基础上，第II期巡讲再次起航，本期内容涵盖肝癌的影像、药物和手术治疗规范解读、实战治疗以及前沿学习，同时新增“规范与探索”栏目，由规范制定专家和不同领域的著名学者，结合实例探讨“如何选择晚期肝癌的治疗药物”，以下与您分享本期精彩内容。
Part 1 樊嘉院士致辞
以宣讲推动肝癌规范诊疗，以交流促进肝癌前沿进展
《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》I期七轮巡讲，通过线上和线下的形式，推动了肝癌规范诊疗的落地。其中不仅有肝脏肿瘤外科、内科的参与，更有放射科、影像科、病理科、介入科等兄弟科室的加入，展现了巡讲的广泛性和全面性。对前七轮的宣讲调查结果显示，超过97%以上的参与者都非常满意，同时也给我们提了很多宝贵的建议。
从第八轮的宣讲开始，我们除了秉承以往宣讲的优点，还会进行相应革新。一方面我们会增加线上线下的互动交流，让基层医生、各领域的专家、对肝癌诊疗规范感兴趣的肝癌病友，甚至是关心肝癌科学知识的广大百姓，都参与其中，让原发性肝癌的诊断、治疗、预防和康复能够深入人心；另一方面，我们会更注重将最新的知识结合《规范》展示给大家，增加“规范与探索”讨论环节，不仅推动下级医院和基层单位的诊断治疗实践，也让更多专家对肝癌诊疗的最新进展，以讨论交流互动形式，结合规范，展现给大家。
振奋人心的是，IMbrave 150研究——PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合血管内皮生长抑制因子贝伐珠单抗在中晚期肝癌的一线治疗结果，已在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表，展现了联合疗法对肝癌治疗的巨大影响力和深远科学价值。对无论是中晚期肝癌患者的治疗，还是预防复发和转移等肝癌临床挑战，都开辟了一条崭新的治疗途径，给广大肝癌病患带来了治疗的福音。
IMbrave 150研究结果显示，对于中晚期肝癌的治疗有效率能够达到67%以上，这不仅有助于推动进一步挖掘有效的治疗药物，更利于进一步探索联合治疗或个体化治疗，我相信将会有更好的药物和联合治疗方案，给肝癌患者带来更大的获益。
PART 2 王文平教授
你是我的眼——超声在肝癌诊疗中的应用
《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》较既往版本，在术前诊断、疗效评估方面，更新了超声导航、超声造影以及术中超声应用等前沿内容。随着超声引导介入、术中超声造影的作用越来越大，超声在肝癌诊疗中实际应用的作用也在逐渐扩大。
超声从技术层面而言，在肝癌诊疗中的发展由灰阶超声至彩色多普勒超声，再到超声造影成像和融合导航。技术的发展带动了超声在肝癌方面的发展和应用。肝癌肿瘤的血供是对于肝癌鉴别诊断的决定性因素。灰阶超声只能从形态学角度观察肿物倾向于良性还是恶性，彩色多普勒超声通过比较血供信息来提升鉴别能力，而超声造影可以通过造影剂识别微循环血流灌注情况。常规的灰阶超声诊断的准确率相对偏低，仅为67%；当结合超声造影后，会大大降低假阳性率，诊断准确率可达90%以上。
超声造影下，肝癌病灶的典型B超表现为“离心状强化”——影像增强形式以放射状的图像来表现，凸显了局灶性增生的特征，这是既往超声技术对于低回声病灶鉴别良恶性而无法达到的。在小于1cm或1～2cm的肝占位诊断中，超声造影技术均有较高的敏感性和特异性。此外，越来越多的等回声肝癌病灶被超声造影所发现，对于提高肝癌的诊断效能有了进一步的提高。
在超声导航以及术中应用的过程中，超声技术在肝癌治疗实践中得到了巨大发展。超声与CT/MRI实时融合对肿瘤动态显示；在肝癌微创治疗对病灶进行实时定位，进行导航治疗；通过融合成像智能导航系统，引导消融，兼顾疗效以及安全性。
目前，超声造影技术有助于术前肝癌的诊断，同时发现肝内的隐匿性病灶；其次，在肝癌微创治疗后，超声造影技术有助于实时敏感评估疗效，调整临床诊疗策略；最后，通过术中超声造影和影像融合导航，使肝癌治疗更精准，疗效评估更及时。
PART 3 孙惠川教授
肝癌外科治疗的灵魂——解剖
《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》中，肝癌的外科切除在整体肝癌的治疗中，占据着重要地位、发挥着重要作用，外科切除不仅是早期肝癌治疗的主要手段，在中期肝癌甚至是部分晚期肝癌中，仍然是一个非常重要的治疗手段。
复旦大学附属中山医院肝癌患者生存率已从50年前的23%提高到目前的64%。一方面原因，是由于初诊的肝癌直径在缩小，这部分患者取得了良好的治疗效果；另一方面，是由于外科手术技术的进步。在提高外科肝癌治疗疗效方面，除了评估治疗安全性以外，还要考虑并发症的发生率，最终通过提高疗效，降低肝癌患者的远期复发率，从而提高生存率。
非解剖性肝切除是指不以肝段为界，沿肿瘤边缘切除肿瘤和周围肝组织；而解剖性肝切除就是将肿瘤所在的肝段进行完整切除。在进行解剖性肝切除术时，我们还可以通过ICG荧光造影或者荧光负染的方法，进行精准的标准化解剖性切除。
解剖性肝切除的科学价值在于，肝癌肿瘤细胞通过门静脉在肝内播散，肝段作为独立的功能单位，有独立的血供和回流系统，所以将肝段作为最小的切除单位，肿瘤的切除则更为彻底。但肿瘤控制的彻底性，意味着以切除更多的肝组织为代价，术后肝功能不全的风险将会增加。在不同研究中，解剖性切除可获得更好的长期生存；但在肝硬化背景患者中，解剖性肝切除和非解剖性肝切除在术后长期总生存方面无较大差异。因此，在解剖性与非解剖性肝切除的选择方面，我们不但要考虑到肿瘤的大小、位置以及解剖变异，还要考虑到整个肝脏是否合并肝硬化的背景；实际情况中，东西方都是非解剖性肝切除与解剖性肝切除并存。
保留完整血供，对于手术是否成功也是一个关键性因素。在肝脏切除术后，会在部分患者中出现一个缺血区，国内外文献报道发生率为25.3%～60.9%，中山医院发生率为46%，因此这是一个比较常见的现象。肝脏术后的余肝缺血与术后的早期复发密切相关；余肝缺血的原因在于门静脉和肝静脉的供应区域不一致，因此需要根据血流流域范围制定切除肝组织的范围，而通过3D辅助技术，可显示更小的血管，使切除范围缩小到亚肝段。
外科切除是肝癌患者获得长期生存最重要而且是安全的治疗途径，解剖性肝切除与非解剖性肝切除共存的局面促进了外科技术的进步和疗效的提高，3D成像技术促进肝脏外科从肝叶向肝段、甚至亚肝段水平进化，使手术更为精细、微创和彻底。
PART 4 任正刚教授
中晚期肝癌的最新突破——免疫治疗
我国肝癌治疗仍处生存有限之困局。我国人口仅占全球的18.4%，但肝癌新发病率和死亡率分别占全球的54.6%和53.9%，均超过全球的一半以上。在中国的近七成肝癌患者初步诊断时，已为中晚期阶段；HBV感染是中国肝癌患者的主要病因。肝癌在过去多年中的5年生存率，与其他肿瘤相比，改善并不显著。
无论是在NCCN、EMSO、EASL以及《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》，系统治疗在中晚期肝癌治疗中占据重要位置。2007年开始，系统治疗应用于肝癌治疗，但自2007至2017年的十年间，仅有两个系统治疗新药获批，且肝癌预后提高并不显著，而免疫治疗为系统治疗带来一缕曙光。
自2017年开始，PD-1抗体拉开了肝癌免疫治疗的时代序幕。目前，多项PD-1抗体单药治疗晚期肝癌的随机、对照、II期或III期试验研究正在进行，单抗的单药治疗虽能取得一定疗效，但与以往的一线金标准治疗相比，尚存在差距；Checkmate 459、KEYNOTE 240等研究结果均已失败告终。因此提示，单药的单抗治疗从肝癌治疗的获益均有限，部分指南删除了PD-1抗体单药作为一线/二线治疗推荐。
因此，对于治疗模式的改进，免疫联合治疗——阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗重塑了肝癌治疗的新局面。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗又称为“T+A”联合治疗方案，其意义在于不仅促进肿瘤血管的正常化，还改善了肿瘤免疫应答的微环境，使免疫治疗和靶向治疗实现了协同增效作用，产生了“1+1>2”的叠加作用。
在“T+A”联合治疗的Ib期研究——GO 30140研究中，ORR超过了30%，疗效显著。在发表于NEJM的最新IMbrave 150研究中，包含了部分中国人群，人群基线特征贴近中国临床实际。
阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与一线金标准索拉非尼进行对照，OS显著提高，死亡风险降低42%；PFS显著提高，疾病进展风险降低41%；在病因、病期以及AFP等亚组分析中，所有亚组均有OS获益优势；ORR显著提高，且肿瘤缓解持久，使患者报告生活质量恶化时间明显延迟；同时阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的主要副作用为高血压和蛋白尿，但均比较短暂，整体安全性良好。
IMbrave 150研究的中国亚组中，HBV感染占比88%，EHS和/或MVI占比83%，贴近于中国人群实际情况，并在最终结果达到了与全球同样的优效结论；PFS降低40%，OS相关死亡风险降低56%，且“T+A”组的中位OS终点尚未达到，其中ORR显著提高，mRECIST评价达到30%。
在最新NCCN指南中，已将阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为晚期肝癌患者的一线治疗推荐。
PART 5 规范与探索
如何选择晚期肝癌的治疗药物
Q1 晚期肝癌患者药物治疗选择时重点考虑因素与建议？
刘秀峰教授：重点考虑因素：①患者既往治疗背景很关键。如果患者既往进行手术或射频治疗后进展到晚期，一般是免疫治疗的优质患者，对免疫治疗会有较好反应；但如果患者初诊即合并腹水、门静脉高压或肠道功能紊乱等晚期症状，这类患者的免疫治疗反应就会较差。②AFP水平。若患者AFP水平在初诊或初始治疗时较高，随着治疗后出现下降，在复发时又进一步升高，这部分患者可能对免疫治疗会有较好反应。③OSRR（organ specific response rate），器官选择性，对于不同的转移部位，基于OSRR，选择不同的免疫治疗策略。④通过已有手段，预测免疫治疗的毒性及耐药性，评估患者的获益风险比。⑤对于肝癌患者进行全程化管理。
Q2 以OS为首要指标，如何管理患者的一线和二线治疗？
任正刚教授：首要考虑疗效，免疫联合靶向如IMbrave 150研究中的阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在延长生存期和提高ORR方面，是表现最为优秀的。其次需要考虑患者的经济情况和耐受性。最后需考虑患者的肿瘤负荷，如果肿瘤负荷大、进展快，需要选择最适合患者的治疗，如果肿瘤负荷较小，可以先采用靶向治疗等单药治疗。
Q3 根据《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》，早期肝癌和部分中晚期肝癌均可推荐外科治疗，对于外科技术可切除的中晚期肝癌患者，推荐治疗方案是哪些？考虑因素有哪些?
蔡建强教授：对于手术适应证和时机的把握，让手术获益风险比最高，同时保证患者的生存质量和生存期，是对手术评估的几个重要因素。对于早期肝癌，可以根治性外科切除或射频消融进行治疗；对于中晚期具备手术指征的患者，我们需要考虑是否应用新辅助治疗进行降期治疗，可以在肝癌MDT团队的指导下制定术前药物治疗方案。做到以最小的创伤给患者带来最大的获益。
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