AERAS研究的阳性结果值得在东亚人群中进一步核实

 

2018年SABCS大会报道了来自日本的AERAS研究，是目前唯一一项报道5年AI后延长5年AI并获得阳性结果的研究。AI延长组的无病生存率（DFS）显著高于不延长组（91.9% vs 84.4%; HR=0.548；P＝0.004），DFS率绝对获益高达7.5%，如此之高的获益在此前的同类研究中从未出现，好到不可思议，HR仅为0.548，也远低于欧美同类研究。究其细节，延长组除了对在局部复发、远处转移作用之外，还对抑制第二非乳腺原发肿瘤具有三倍的获益（4.3% vs 1.5%），这个数据缺乏理论基础，值得进一步推敲。而在B-42、MA-17R等中已经被广泛证实的延长AI治疗能显著降低对侧新发乳腺癌这一客观情况，却并未在AERAS中呈现（第二原发0.8% vs 0.7%），稍显反常。

 

▼AERAS研究的主要终点事件

 

 

因此，可能是数据完整度的问题，可能是亚洲人群特异性的问题，或者是不同AI药物的问题，导致我们对AERAS的阳性结果不能全盘接受，需要抱着审慎的态度，期望AERAS研究的阳性结果在东亚人群中能进一步核实。

 

 

NSABP B-42研究一脉相承的获益趋势

 

另外一项AI延长治疗的经典研究是NSABP B-42，主体分析已于2018年发表在《柳叶刀肿瘤学》（Lancet Oncol.），来曲唑延长5年的患者较不延长患者的7年DFS率绝对获益为3.4%，HR为0.85，P值为0.048。因为这项研究历经了多次中期分析，耗竭了α值，统计学显著水平设定为0.0418，0.048大于0.0418，因此结果的差异未能达到统计学意义。

 

▲NSABP B-42研究随访7年的DFS获益

 

2019年SABCS大会进一步报道了NSABP B-42随访10年的数据。我们可以看到NSABP B-42研究整体上延续了获益趋势。首先，主要终点DFS方面，相较于随访7年时3.4%的绝对获益，随访10年的绝对获益继续扩大到了4%（76.1% vs 72.1%，HR=0.84；P=0.011）。P值达到了统计学差异。

 

▲NSABP B-42研究随访10年的DFS获益

 

其次，在亚组分析中，虽然整体上延长来曲唑对DFS的影响，在年龄、淋巴结状态、既往是否使用过他莫昔芬、手术类型，以及骨密度评分方面无显著性差异；但对于使用过他莫昔芬（7年和10年随访的HR为 0.75和0.74）、骨密度较低（HR 0.70和0.69）的人群获益似乎更明显。

 

两次分析的数据都提示：在临床中对于前期内分泌治疗不够彻底或者远期复发风险较高的患者，是可以进行延长内分泌治疗的。

 

▲NSABP B-42研究亚组分析

 

NSABP B-42研究随访7年时，未达到预设的统计学显著性P值；随着随访延长，事件数增多，随访10年时看到了阳性结果。这一结果，与SOFT随访6年和9年的P值“由阴转阳”有一定相似之处。一方面，P值转阳不能改变整体临床试验既定的阴性结果基调；但另一方面，P值出现阳性且随访7年和10年可以看到稳定的获益趋势，说明来曲唑延长治疗确实是可能带来远期生存获益的，只是我们还需要进一步遴选整体人群，寻找到延长内分泌治疗的优势获益人群。

 

谁是AI延长治疗的优势人群？

 

NSABP B-42研究结果对临床实践有什么样的启示和影响呢？正如前所述，虽然不是整体人群，但确实会有一部分人可以从延长内分泌治疗中获益。为精准地寻找到适合进行延长内分泌治疗的人群，我们通常可以从以下几方面考虑。

 

一，要评估患者5年后的远期复发转移风险，目前临床上主要根据淋巴结状态、肿瘤大小、年龄、组织学级别等临床病理特征综合判定，当然，淋巴结可能是其中权重最重的因素；也可根据临床病理特征建立评估模型，比如我们熟知的CTS 5；此外还有一些基因检测工具，如PAM50、BCI等基因工具。

 

二，要权衡疗效获益和毒副反应，因为几乎每一种治疗策略都有利有弊，对于延长内分泌治疗来说，尤其需要权衡治疗获益和毒副作用的大小，重点考量患者骨密度情况、心血管基础疾病等。

 

三，要充分考虑患者的治疗依从性问题，如果患者本身耐受性较差，前期毒副反应已经非常明显，那么若缺少充分的医患沟通以及缺乏必要的监测随访，患者是很难完成延长治疗的。

 

什么是AI延长治疗的最优选择？

 

最后一个问题，如何选择适合的AI药物？目前认为，临床辅助应用上，三个AI药物，阿那曲唑、来曲唑和依西美坦，是等效的，从FACE（阿那曲唑 vs 来曲唑）、MA.27（阿那曲唑 vs 依西美坦）等临床试验来看，很难倾向选择谁。但如果从高危患者“延长强化”内分泌治疗的逻辑角度思考，应选择抑酶能力最强的药物。ALIQUOT研究可能给出一些选择倾向性上的端倪：来曲唑和阿那曲唑治疗12周后，雌二醇水平≥3pmol/L患者比例分别为2%和37%（P<0.001），来曲唑降低雌激素水平的能力优于阿那曲唑。因此，对极其高危的患者，选择倾向是来曲唑，而一般性风险的患者，三个AI均可。

 

虽然NSABP B-42研究显示来曲唑耐受性良好，累积骨折和动脉血栓等不良事件发生率与安慰剂相当，但临床中仍需注意一些高龄有基础疾病的患者，并在治疗全程中给予必要的防治措施，比如补充钙剂、双膦酸盐等。

 

总结

 

综上所述，NSABP B-42研究7年和10年的随访数据，可见其一脉相承的获益趋势，提示AI延长治疗能带来生存获益。在AI药物选择中，对需要延长的高危患者，优先考虑强效抑酶药物，并注意不良反应的管理和干预。

 

 

参考文献

1.Ohtani S， Iijima K， Higaki K， et al. A prospective randomized multi-center open-label phase III trial of extending aromatase-inhibitor adjuvant therapy to 10 years - Results from 1697 postmenopausal women in the N-SAS BC 05 trial: Arimidex extended adjuvant randomized study (AERAS). 2019 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract GS3-04. Presented December 12， 2018.

 

2. Mamounas EP， Bandos H， Lembersky BC， et al. Ten-year results from NRG Oncology/NSABP B-42: A randomized， double-blinded， placebo-controlled clinical trial of extended adjuvant endocrine therapy with letrozole in postmenopausal women with hormone-receptor+ breast cancer who have completed previous adjuvant therapy with an aromatase inhibitor. 2019 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract GS4-01. Presented December 12， 2019.

 

3.Mamounas EP， Bandos H， Lembersky BC， et al.Use of letrozole after aromatase inhibitor-based therapy in postmenopausal breast cancer (NRG Oncology/NSABP B-42): A randomized， double-blind， placebo-controlled， phase III trial. Lancet Oncol 20:88-99， 2019.

 

专家简介

 

余科达

医学博士，主任医师，教授，博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科行政副主任

国家优秀青年基金获得者

中华医学会肿瘤分会乳腺学组秘书

中国抗癌协会乳腺癌专委会委员

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员

中国抗癌协会青年理事会理事

上海市抗癌协会青年理事会副理事长

上海市抗癌协会乳腺癌专委会副主委

上海市抗癌协会乳腺癌青委会主委

上海医学会肿瘤靶分子分会秘书/委员