【abstract 5002】SAVOIR：A phase Ⅲ study of savolitinib versus sunitinib in pts with MET-driven papillary renal cell carcinoma（PRCC）.

 

 

研究概述

 

沃利替尼是由和记黄埔医药研发的高选择性的MET酪氨酸激酶抑制剂，和记黄埔医药与阿斯利康公司合作研究其对于MET突变驱动的PRCC患者的治疗作用。MET突变驱动的PRCC是RCC中的一个重要类型，抑制MET酪氨酸激酶有望能够在这一类肿瘤中起到良好的疗效，但是目前尚无高选择性的MET酪氨酸激酶抑制剂成功上市。早些时候，一项Ⅱ期临床研究（Choueiri et al. JCO 2017）显示沃利替尼在MET突变驱动的PRCC患者中有明确的抗肿瘤作用。

 

SAVOIR研究是一项对比沃利替尼（Savolitinib）和舒尼替尼（Sunitinib）在MET突变驱动的乳头状肾细胞癌（PRCC）的Ⅲ期临床研究。该研究为开放标签的临床随机对照研究，入组MET突变驱动的转移性PRCC患者，并将患者随机分配至沃利替尼组（600mg qd 口服）和舒尼替尼组（50mg qd口服，标准4-2方案）。其主要目标为无进展生存期（PFS，根据RECIST1.1标准，由独立中心审查），次要目标包括总生存期（OS）、客观反应率（ORR）、安全性及药物耐受性。

 

该研究最终入组60名MET突变驱动的PRCC患者，其中沃利替尼组33名，舒尼替尼组27名。这些患者大多存在7号染色体异常获得（沃利替尼组91%；舒尼替尼组96%），并且多数患者入组前未行其他治疗。沃利替尼组中位PFS [7.0月 vs. 5.6月， HR=0.71 95% CI：0.37-1.36， p=0.313]、中位OS [未达到 vs. 13.2月，HR=0.51，95% CI：0.21-1.17， p=0.110]和ORR（27% vs. 7%）方面在数值上高于舒尼替尼组，并且CTCAE不良事件≥3级的比例沃利替尼组（42%）低于舒尼替尼组（81%）。同时，沃利替尼组（30%）不良事件相关剂量调整的比例也低于舒尼替尼组（74%）。尽管SAVIOR研究的患者数量及随访时间相对有限，沃利替尼在MET突变驱动的PRCC患者中显示出了令人鼓舞的疗效，且其药物安全性优于目前作为标准治疗的舒尼替尼。

 

 

 

 

 

专家点评

 

SAVOIR研究结果表明在MET突变驱动的乳头状肾细胞癌（PRCC）患者中，沃利替尼显示出了令人鼓舞的治疗效果，且其药物安全性在一定程度上优于目前作为标准治疗的舒尼替尼。该研究是MET突变驱动的PRCC群体中开展的首个关键性临床研究，其研究结果有望助力第一种用于MET突变驱动的PRCC的高选择性的MET酪氨酸激酶抑制剂的上市。

 

【abstract 5003】Phase II study of the oral HIF-2α inhibitor MK-6482 for Von Hippel-Lindau disease–associated renal cell carcinoma.

 

 

 

 

 

研究概述

 

默沙东公司近日首次公布了HIF-2α抑制剂MK-6482的Ⅱ期临床试验结果（NCT03401788）。结果显示MK-6482在VHL病相关CCRCC患者中具有振奋人心的治疗效果。

 

MK-6482是首个强效选择性口服HIF-2α抑制剂。通过靶向抑制HIF-2α，阻断肿瘤微环境中异常血管形成和细胞的增殖。MK-6482是由Petolon Therapeutics公司（PT公司）研发，默沙东通过11.5亿美元收购该公司，加速开发针对VHL突变导致的CCRCC患者的新型治疗药物。

 

VHL基因是一种重要的肿瘤抑癌基因，VHL抑癌基因的突变在90%以上的CCRCC中观察到，可诱导缺氧诱导因子蛋白（HIF）在肿瘤细胞内累积激活，发出错误的缺氧信号，激活肿瘤微环境内血管形成。故抑制该通路有望能在这一类肿瘤的治疗中起到良好疗效，但是目前尚无高选择性HIF-2α抑制剂上市。

 

这项临床试验属于开放单臂Ⅱ期临床试验，共纳入了61例VHL变异、且具有可测量性的局部或非转移性CCRCC患者（120mg qd，直到疾病进展或无法耐受）。主要终点事件为客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DOR）、发生缓解的时间（TTR）、无进展生存期（PFS）以及安全性和耐受性。

 

结果显示：已确认的客观缓解率27.9%（17/61），未确认的客观缓解率13.1%（8/61，时间未到）。中位缓解持续时间（DOR）未到。中位发生缓解的时间（TTR）为5.5月（2.7-14.0月），12月无进展生存时间为98.3%。86.9%（n=53）的患者靶病变面积缩小。此外，研究结果提示MK-6482对中枢神经系统、视网膜和胰腺病灶也有一定疗效。尽管该研究中患者数目以及随访时间相对有限，但结果显示MK-6482潜在的治疗效果，并支持进一步研究HIF-2α抑制剂的作用机制。目前，MK-6482正在多个临床研究中进行评估，包括治疗晚期RCC的Ⅲ期临床试验（NCT04195750）、联合卡博替尼治疗晚期CCRCC的Ⅱ期临床试验（NCT036334540）等。

 

 

 

 

专家点评

 

MK-6482是首个运用于VHL病相关CCRCC患者中的HIF-2α抑制剂，其研究成果有望助力首个运用于VHL病相关CCRCC患者的高选择性HIF-2α抑制剂的上市。

 

【abstract 5004】Results from a phase II study of bevacizumab and erlotinib in subjects with advanced hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer (HLRCC) or sporadic papillary renal cell cancer.

 

 

研究概述

 

遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌（HLRCC）属于Ⅱ型散发性乳头状肾细胞癌（PRCC），是一种常染色体显性遗传疾病，因延胡索酸水化酶（FH）基因胚系突变所致。HLRCC具有高度侵袭性，患者常表现为局部进展期病变或远处转移，预后较差。而FH失活会导致有氧糖酵解相关的VHL依赖性缺氧诱导因子上调，以及NRF2信号通路的激活。因此研究人员推测可以用贝伐珠单抗与厄洛替尼联合治疗这类肾癌。

 

这项Ⅱ期临床试验总计纳入83例PRCC患者，包括42例HLRCC患者和41例散发性PRCC患者。患者的用药方案为贝伐珠单抗 10mg/kg iv q2w+厄洛替尼 150mg po qd。研究的主要终点为总体缓解率（ORR），次要终点是无进展生存期（PFS）和反应持续时间。

 

结果显示，所有患者的ORR为51％[（42/83），95％CI：40–61]，其中HLRCC患者的ORR为64％[（27/42），95％CI：49–77]；散发性PRCC患者的ORR为37％[（15/41），95％CI：24–52]。所有患者中位PFS为14.2月（95％CI：11.4–18.6），HLRCC患者的中位PFS为21.1月（95％CI：15.6–26.6），散发性PRCC患者的中位PFS为8.7月（95％CI：6.4–12.6）。大多数与治疗有关的不良事件（TRAEs）为1级或2级，最常见的是痤疮样皮疹（92％），腹泻（77％），蛋白尿（71％）和皮肤干燥（61％）。47％的患者发生≥3级TRAEs，包括高血压（34％）和蛋白尿（13％），其中一名患者（1.2％）发生5级胃肠道出血，可能与贝伐单抗有关。

 

 

专家点评

贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗晚期HLRCC及散发性PRCC的Ⅱ期临床研究取得了令人鼓舞的效果。总体而言，贝伐珠单抗和厄洛替尼联合应用显著的提高了晚期PRCC患者的ORR及PFS，尤其是带有FH缺失突变的HLRCC患者，并且这种治疗方案具有较好的安全性。该项研究为首个大规模关于HLRCC的前瞻性临床试验，有望为HLRCC的临床治疗提供决策依据。

 

专家简介

 

郭剑明 教授

复旦大学附属中山医院泌尿外科主任、主任医师，博士生导师

中国医师协会泌尿外科分会委员

中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员机器人学组委员

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常务委员

CSCO前列腺癌、尿路上皮癌专委会委员

上海市中西医结合泌尿男科分会副主任委员

上海市激光学会激光医学泌尿外科分会副主任委员

亚洲男科学协会常委

国际尿石症联盟委员

《中华泌尿外科杂志》编委

 

主持多项国家自然科学基金课题。培养研究生31名。发表论文160余篇，其中以第一或通讯作者发表SCI 论文77篇，影响因子250分。专利5项。培养研究生31名。获上海市科技进步二等奖、华夏医学奖、上海医学科技奖、上海抗癌科技奖以及3项上海市优秀发明选拔赛奖。荣获“敬佑生命•荣耀医者”第四届公益活动荣获“专科精英奖”。

 

对泌尿外科各类疾病诊治经验丰富，完成诸多高难度手术，涵盖肾癌、前列腺癌、膀胱癌、肾上腺肿瘤、复杂尿路结石等，治愈了大量患者。擅长机器人辅助腹腔镜前列腺癌根治术、肾癌保肾手术、全膀胱切除术；微创经皮肾镜取石术等复杂手术。承担多项国际国内多中心新药临床试验。