《肿瘤瞭望》：您能否谈一下国人粘膜黑色素瘤发病特征?

 

盛锡楠教授：特瑞普利单抗联合阿昔替尼用于晚期粘膜黑色素瘤的总生存期数据被组委会选为大会发言，临床研究基于2017年4月份启动的I期临床研究，研究主要是针对转移性粘膜黑素瘤，对于转移性粘膜黑素瘤说，国内外有一些差异，所谓的粘膜黑素瘤，即在鼻腔、鼻窦、口腔，包括食道、肛、周、会阴这些为主要发病粘膜来源的黑色素瘤，是中国或者说亚洲人群的一个特色的亚型。与来源于皮肤的黑色素不同，它有独特的生物学行为。

 

粘膜瘤占到我国发病人群的22%，而这个比例在欧美人群相对来说偏低，仅仅在1%-2%。当然考虑到欧美整体的发病人群，粘膜黑色素瘤的发病人数不低。对中国，粘膜黑色素瘤是中国的患者一个，虽然近几年黑素瘤的新治疗方法进展很快，尤其无论是针对于B-raf V600E的突变患者的靶向治疗，还是免疫治疗以及免疫联合治疗，客观缓解率（ORR）从20-30%提高到50%左右，并且于一线治疗的无疾病进展生存期（PFS）还是总生存期（OS）都提高了很多，但这些都主要针对于皮肤来源的黑色素瘤，而粘膜黑素瘤，B-raf突变的比例很低，甚至小于5%，从免疫治疗来说，同样国内外的这些临床试验都不甚理想，对于转移性粘膜黑素瘤有效率也就在10%；包括帕博利珠单抗在国内进行的KEYNOTE-151研究，也是因为主要以中国人群为主的，其粘膜黑色素瘤的效率也同样偏低，另外国外曾经做过一个荟萃分析，双免疫治疗好像似乎要比单独的PD-1治疗，有效率可能会要更高一点，在30%左右，那也不是一个前瞻性的临床研究

 

《肿瘤瞭望》：此次在ASCO发表研究成果，对未来如何影响临床实践，以及您下一步研究计划？

 

盛锡楠教授：此次我们临床研究是采用的是特瑞普利单抗与阿昔替尼联合用于晚期粘膜性黑色素瘤治疗。这种联合方式其实主要是基于几点原因：

 

第一，我们知道免疫治疗单药效果不理想，因此连用

 

第二，肿瘤导致的血管富集，实际上这也是免疫治疗的抑制因素，而且这些年许多实验也证实了通过联合抗血管药物可以使得免疫微环境的一个正常化，因此联合抗血管药物得到一个更好的疗效。粘膜性黑色素瘤本身也是一个血管富集型的肿瘤，之前我们使用过特瑞普利单抗单药做过一些少量的实验，但效果并不理想，此次通过特瑞普利单抗跟阿昔替尼的联合，使得粘膜黑色素瘤疗效从既往不到10%提高到将近50%的水平，有了一个显著的获益。

 

无疾病进展期（PFS）时间也达到了7.5月，在既往的粘膜黑素治疗当中是无法想象。对于晚期粘膜黑色素瘤来说，此次试验的疗效达到了一个新的高度。

 

其实此次临床研究结果在2018年的ASCOpost展示，当时是一个初步疗效，很快后续的随访数据于2019年的8月发表在《JCO》杂志，虽然数据都是局限于早期的客观疗效PFS分析，这一次的ASCO将会更新总生存数据，以及生物标记物的分析，截止到2020年5月份，入组病人的客观有效率（ORR）还维持在我们初始报告的48%。另外有一个病人从部分缓解状态（PR），随着治疗时间的延长已经转为完全缓解（CR），mPFS时间达到了7.5个月，而总生存期随访数据，mOS达到20.7月，这个数据比国内外既往所报道的文献数据有很大的提高，从中位生存期不足1年到目前的21月有了一个突破性的进展；

 

再来说生物标记物分析，免疫治疗相关的PD-L1的表达以及TMB的情况，对于不同PD-L1表达以及TMB情况的病人来说，疗效上没有显著性差异，但我们也观察到PD-L1高阳性表达（没有说明多高表达以及检测用的试剂盒和cut off值）以及TMB高突变负荷疗效还是比较好，只不过在统计学并上没有显著性差异。粘膜黑色素瘤本身，它的PD-L1的阳性率以及TMB情况与皮肤黑色素瘤相比要低一些。

 

今年实验也更新了关于基因检测的分析，包括进行了相关的炎性细胞因子，以及跟肿瘤新生血管因子对应的一些生物标志的分析，并且组合了一个panel，实验发现12基因的组合，如果说是 GEP高评分的病人，跟低评分的病人相比具有统计学的差异，提示预测PD-1联合阿昔替尼具有潜在治疗价值，这个分析还需要进一步验证。

 

自从我们临床研究在去年发表在《JCO》以后，受到了很多的关注，无论是国内的同行还是国外的同行，已经把这个方案或者说这种诊疗的思路应用到临床。回馈还是相当不错。

 

小结：

 

Ib期的临床研究，后续已经开展了一个三组对照的II期临床研究，由于Ib期临床研究主要是采取的是免疫联合治疗的策略，因此II期临床研究，进一步采用了单靶向组、单抗组以及联合治疗三组头对头对比实验，此次研究是进一步确定Ib期临床研究的结果，实验也是从去年开始持续招募，君实生物也基于Ib期的临床研究，在美国申请了孤儿药的资格，接下来准备在全球范围内开展一个针对粘膜黑素瘤的随机对照III期临床研究，如果III期研究进一步证实前期临床研究的结果，这将会改写对于粘膜黑色素瘤的治疗规范。

 

专家简介

 

盛锡楠教授

 

医学博士，副主任医师、硕士研究生导师。现任北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科副主任，主要从事肾癌、膀胱癌、前列腺癌等泌尿肿瘤以及恶性黑色素瘤的内科治疗，研究方向为泌尿肿瘤与黑色素瘤的临床与转化医学研究，以第一作者分别于J Clin Oncol、Clin Cancer Res、Eur J Cancer等期刊发表多篇SCI文章。

 

学术任职：中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌专家委员会常委、中国临床肿瘤学会(CSCO)肾癌专家委员会秘书、中国临床肿瘤学会(CSCO)青年委员、中国抗癌协会青年理事会常务理事、中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青委、中华医学会泌尿外科分会青委会肿瘤学组成员、北京抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会青委会主任委员；《CSCO肾癌诊治指南2019版》执笔人。