背景：伴有脑膜转移（LMD）的恶性黑色素瘤患者预后不佳，中位生存不足3个月，且尚缺乏有效治疗，仅有约有15%的患者可从白细胞介素-2 (IL-2) 鞘内给药（IT）中得到生存获益，但毒副作用明显。既往研究已证实抗PD-1系统治疗的有效性和安全性，因此我们假设鞘内注射纳武单抗给药治疗LMD黑色素瘤患者是安全有效的。

方法：这项I期首次人体试验旨在确定纳武单抗鞘内治疗联合静脉输注治疗LMD黑色素瘤患者的安全性和最大耐受剂量(MTD)。入组条件：黑色素瘤患者，ECOG PS≤2，并且通过MRI 和/或CSF细胞学检查证实存在LMD。允许使用地塞米松≤4 mg/天。对于治疗第1周期中，于第1天通过脑室内储液囊给予纳武单抗治疗，并在多个时间点采集血液和脑脊液用于转化研究。对于后续治疗周期（每 14 天）中，患者在D1接受纳武单抗鞘内给药，随后在D2接受纳武单抗IV 240 mg。评价的纳武单抗IT剂量为5、10和20mg。使用 Bayesian mTPI 方法定义MTD。该研究最近进行了修订，允许同时进行BRAF/MEK抑制剂治疗。

结果：目前共有15 例患者接受了治疗：2 例接受纳武单抗5 mg鞘内给药，另有10 mg患者3例和20mg10例。LMD诊断时的中位年龄为41.8 (30.9-73.2) 岁；6例患者为男性。所有患者均有LMD和神经症状的影像学证据；8例患者CSF细胞学检查呈阳性。12例患者接受了黑色素瘤既往治疗：抗PD-1(n=11)、BRAF/MEKi(n=9)、化疗(n=2)、鞘内给药IL-2 (n = 4) 其他(n=2)。11例患者既往接受过脑膜瘤放疗，包括全脑放疗(n=7)。1例患者为初治患者。纳武单抗IT给药的中位次数为4(1-42)。无纳武单抗鞘内或静脉注射治疗相关4-5级不良反应；仅有4例事件（1级，N=2；2级，N=2）可能与纳武单抗鞘内给药相关。中位随访期为18.7周（1-83.3周），中位OS为46.1周（0.1-83.3周）。将报告临床应答数据、转化研究终点，包括CSF细胞因子和cfDNA的变化。

结论：本试验证实了在脑膜转移黑色素瘤患者中进行前瞻性临床试验的可行性。纳武单抗IT/IV联合治疗安全且耐受性良好，无预期以外的全身或神经毒性。最终报告将包括LMD复合缓解评估结果，纵向进行脑脊液/血液样本比较分析，评估免疫学效应。最后，患者的中期OS是令人鼓舞的，并支持对黑色素和脑膜转移患者鞘内给药免疫治疗的进一步研究。

点评：第一项研究是有关PD-1单抗鞘内注射治疗脑膜转移黑色素瘤。以往对于脑膜转移，预后往往不佳，生存期也较短，不足3个月。虽然此次研究入组的病人并不多，只有15个病人，但试验带来了很好的启示，通过鞘内注射联合静脉注射PD-1单抗，可以获得比较理想的总生存期，这组病人目前总生存期已经达到1年（中位OS为46.1周），这个数据还是十分亮眼的；这也为黑色素瘤伴脑膜转移提供了一个新的治疗手段。

当然研究因为是一个初步的I期研究，初步使用的剂量为4 mg/kg-20 mg/kg。我也希望未来能有更多国际的多中心临床试验来佐证鞘内注射治疗黑色素瘤伴脑膜转移病人的生存期获益，为我们将来治疗脑膜转移的黑色素瘤提供新的治疗模式；因为在此之前对于黑色素瘤伴脑膜转移并没有太好的治疗方案。

背景：免疫检查点抑制剂和靶向治疗后进展的晚期黑色素瘤患者的治疗选择有限。采用肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 的过继性细胞疗法利用并增强了机体对癌症的天然防御，已在接受过大量预治疗的黑色素瘤患者中显示出持久的缓解。

方法：C-144-01是一项全球多中心、开放标签的II期研究，旨在评价TIL疗法lifileucel在检查点抑制剂和BRAF/MEK抑制剂（如果BRAFv600突变）治疗进展后的不可切除转移性黑色素瘤患者中的疗效和安全性。我们报告了队列2(N=66)接受TIL治疗的患者。在当地机构切除肿瘤，在中心进行TIL生产、制造、冷冻保存，并在 22 天过程中运回研究中心。治疗包括1周的淋巴细胞耗竭、单次lifileucel输注和最多6次IL-2 给药。研究者根据RECIST v1.1评估ORR。数据截止日期为2020年2月2日。

结果：入组患者平均既往治疗线序为3.3（抗PD-1：100%；抗CTLA-4：80%；BRAF/MEK抑制剂：23%），均为高基线肿瘤负荷（平均靶病灶直径总和为106mm），44%存在肝/脑损伤，40.9%为LDH＞ULN。研究者评估的ORR为36.4%（2例CR，22例PR），DCR为80.3%。平均反应时间为1.9个月（范围：1.3-5.6）。中位随访17.0个月后，中位DOR (mDOR)仍未达到。6例缓解者出现疾病进展，2例死亡，2例开始其他抗癌治疗时未出现疾病进展。不良事件特征与基础晚期疾病和淋巴细胞耗竭和IL-2治疗方案一致。随后会进一步提供其他随访数据进行展示。

结论：对于既往接受多种治疗（包括抗PD-1和BRAF/MEK抑制剂，如果是BRAFv600突变）后发生进展的、基线疾病负荷较高的转移性黑色素瘤患者，在中位研究随访17.0个月时，Lifileucel治疗获得了36.4%的ORR，mDOR尚未到达。

点评：这项研究是针对heavy treaty的黑色素瘤病人，所谓heavy treaty的就是经过多线治疗的、比较偏终末晚期的患者，其治疗包括不限于靶向治疗、免疫治疗、化疗，这部分病人耐药以后，在过去临床没有太好治疗思路。那么此次研究使用的是冻存的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），这项研究最早源于2005年左右，Rosenberg博士曾经在《JCO》杂志上发表过一篇文章中采用了类似的治疗方法，及在淋巴细胞删除性化疗后使用肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）回输给患者，同时使用白介素-2（IL-2），大剂量刺激，使肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）持续在体内活化，来治疗黑色素瘤，当时报道的结果就已经很令人震惊，取得了50%多的有效率。当然这项研究，由于对于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）处理工艺要求比较高，所以很多中心无法进行。

此次ASCO报道的这项研究，实验中心是通过各地采集肿瘤标本，送往专门行进TIL生产的中心集中生产、冻存，治疗过程则与此前大致相同：先进行淋巴细胞删除化疗，然后再输注TIL最后使用白介素-2（IL-2）维持TIL的活力。研究取得了一个比较理想的结果，即使实验组中有病人脱落，但总体来说有效率还是比较高的。有15例患者达到PR，2例达到CR，并且大部分患者的缓解持续时间（DOR）时间将近1年，这还是很令人吃惊。虽然PFS并不长，只有不到2个月，但是总体一旦有效，维持的时间还是比较长，这也符合免疫治疗治疗既往的结论。所以TIL细胞治疗有可能为未来多轮化疗、靶向治疗、免疫治疗失败的患者提供一个新的治疗手段。

 

专家简介

?郭军

北京大学肿瘤医院副院长

中国临床肿瘤协会（CSCO）秘书长

CSCO黑色素瘤专家委员会主任委员

CSCO肾癌专家委员会副主任委员

CSCO免疫治疗专家委员会副主任委员

亚洲黑色素瘤协作组主席