Q1：能否谈一谈ENDURANCE研究的设计初衷？

 

Kumar教授：在一项III期临床研究显示，较之于Rd方案（来那度胺/地塞米松）而言，VRd方案（硼替佐米/来那度胺/地塞米松）可改善新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）的总体生存（OS），正是基于这项研究，VRd方案则成为NDMM患者的标准治疗。目前有多项研究表明，对于复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）或NDMM患者的治疗，KRd方案（卡非佐米/来那度胺/地塞米松）的疗效要优于VRd方案，但在NDMM患者中仅有II期研究，因此我们开展了这项III期研究（ENDURANCE研究），旨在比较KRd与VRd方案在NDMM患者中的疗效，探讨两组方案中PFS、OS、微小残留病（MRD）阴性率、缓解持续时间以及生活质量（QoL）等方面的差异。

 

Q2：有研究认为卡非佐米在del(17p)亚组中优于硼替佐米，那么对于不适合四药联合的高危患者，KRd是否优于VRd？

 

Kumar教授：事实上，ENDURANCE研究中剔除了t(4;14)之外的大部分高危MM患者t(14;16)、t(14;20)、del(17p)、LDH>2及浆细胞白血病的患者均未纳入该研究，因此ENDURANCE研究的结果并不能证实KRd在高危MM治疗中优于VRd方案。同样，该研究仅针对于不接受自体干细胞移植（ASCT）的MM患者，所以对于接受ASCT治疗的患者，KRd与VRd作为诱导治疗的优劣性，该研究也并无答案。

 

 

ENDURANCE研究中，KRd方案在PFS及OS上并无明显提升。

 

Q3: 卡非佐米在硼替佐米耐药的患者中有何价值？结合相关研究谈一谈？

 

侯健教授：对于复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）而言，其治疗在理论上应联合应用多种不同作用机制的药物。硼替佐米耐药的RRMM患者，首先应考虑来那度胺或达雷木单抗（daratumumab），若患者既往对这两种药物耐药或毒副作用无法耐受等，则应考虑选择卡非佐米进行治疗。

 

尽管硼替佐米与卡非佐米均同为蛋白媒体抑制剂（PIs），但两者具有不同的分子结构且作用机制也有轻微差异。ENDEAVOR是一项多中心、开放、随机对照III期临床研究，比较了卡非佐米+地塞米松（Kd56方案）vs硼替佐米+地塞米松（Vd方案）在复发/难治多发性骨髓瘤中的疗效差异。结果显示，Kd56方案中患者的无进展生存（PFS）要明显优于Vd方案。此外，经过亚组分析发现：①无论RRMM患者既往接受过多少线数的治疗、是否接受过硼替佐米/来那度胺治疗或肾功能是否正常，Kd56方案组RRMM患者的生存结局均优于Vd方案。②在所有年龄段、细胞遗传学分组、既往接受过的治疗线数、是否接受过硼替佐米/来那度胺治疗或来那度胺耐药，Kd56方案组患者的总体生存期（OS）要更长。此外，我认为以下几点值得强调：①在卡非佐米剂量方面，ENDEAVOR研究中卡非佐米的剂量为56mg/m2，而在CLARION和 ENDURANCE研究中卡非佐米的剂量则为36mg/m2，因此卡非佐米的最佳剂量尚处于探索之中。②事实上，ENDEAVOR研究排除了既往对硼替佐米耐药的MM患者，因此该研究并不能表明卡非佐米是否对硼替佐米耐药的RRMM患者有获益，而这部分患者需用多大剂量的卡非佐米也不太清楚。③在未来，我们更应关注卡非佐米在高危细胞遗传学MM患者（尤其是既往对硼替佐米耐药或难治）中的疗效。

 

 

Kumar教授：我认为卡非佐米绝大部分应用于复发性MM患者。因为对于NDMM患者，三药联合治疗后仍有10%~15%未能缓解，这部分患者就需要换用另外一种药物，例如卡非佐米或单克隆抗体等。同样，硼替佐米或卡非佐米难治性的MM患者，则应采用含单克隆抗体和免疫调节剂（例如来那度胺/泊马度胺等）在内的联合方案，这要视情况而定。

 

Q4：目前，来那度胺是多发性骨髓瘤（MM）维持治疗的一线方案，硼替佐米在维持治疗中是否也有应用价值？在哪些患者亚组中可能有优势？

 

侯健教授：来那度胺之所以被推荐作为MM维持治疗的一线方案，主要有两大原因：①来那度胺维持治疗可延长MM患者的PFS和OS。②来那度胺维持治疗的疗效较为持久。但是，也有较多的研究数据支持将硼替佐米作为MM患者的维持治疗，在我们的临床实践中，对于肾功能不全、细胞遗传学高危、来那度胺不耐受的MM患者（尤其存在双打击/三打击疾病），均应用硼替佐米作为维持治疗。此外，若来那度胺维持治疗的疗效不佳，例如仅获得部分缓解（PR），此时可加用硼替佐米进行维持治疗。

 

Kumar教授：已有多项研究将硼替佐米作为MM维持治疗方案，但并无任何一项研究比较了硼替佐米方案 vs 非硼替佐米方案在MM维持治疗中的疗效差异。基于目前的研究，我们推荐硼替佐米用于高危MM患者的维持治疗，例如del（17p）， t(4;14)等，对于此类患者硼替佐米维持治疗是必要的。如有可能，推荐蛋白酶体抑制剂（PIs）+免疫调节剂（IMiDs）用于MM维持治疗。因此在临床实践中，del（17p）的MM患者可采用硼替佐米+来那度胺+地塞米松持续治疗，直至疾病进展。

 

侯健教授：能否请您评论一下mSMART共识与NCCN指南在多发性骨髓瘤治疗中的应用及区别？ 

 

Kumar教授：这是一个非常重要的问题。事实上，mSMART共识与NCCN指南的应用情况不一样：①mSMART共识是梅奥诊所工作组制定的一项MM治疗建议，它基于MM患者的危险分层和目前研究数据，对新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）和复发性MM患者提出了特定的治疗方案和管理建议。②NCCN指南是由接近30个不同组织的专家共同制定的治疗准则，囊括了MM治疗的大部分方案，并且有相应的数据作为支持，很多方案目前在美国等国家用于临床治疗的实践中。NCCN指南并没有直接指导医生应该选择何种治疗方案，而是提供了一系列的方案，然后根据其证据级别和专家的观点对各种方案进行排序。

 

专家简介

 

侯健教授

上海交通大学医学院附属仁济医院血液科

国际骨髓瘤工作组（IMWG）委员

中华医学会血液学分会常委

中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委

中国医师协会血液科分会常委、中国医师协会肿瘤科分会委员

CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委、CSCO中国抗白血病联盟副主委

中国病理生理学会实验血液学分会委员

中国免疫学会血液免疫分会常委

上海医学会第10届血液学分会主委

上海免疫学会血液免疫专委会主委

中国医药创新促进会药物临床研究专委会副主委

 

专家简介

 

Kumar教授 

梅奥诊所癌症中心医学教授，医学主任，临床研究办公室

Shaji Kumar博士获得了印度新德里全印度医学科学研究所的医学学位。Kumar博士是明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所癌症中心血液学系的顾问和医学教授。他担任梅奥诊所癌症中心临床研究办公室医学总监，梅奥诊所医学系研究副主席。

 

Kumar博士是NCI骨髓瘤指导委员会的联席主席和NCCN多发性骨髓瘤指南小组的主席。他的研究专注于开发用于治疗骨髓瘤的新药和药物组合。他的实验室致力于了解骨髓微环境在骨髓瘤发展和进程中的作用。