《肿瘤瞭望》：随着精准治疗的发展及HER2检测的重视，HER2阳性胃癌的检测和诊疗理念不断变化，请谈谈HER2阳性胃癌的围术期治疗现状。

 

梁寒教授：中国每年胃癌新发病例约50万，占全球新发病例的一半，其中约70%诊断即为局部进展期（Ⅲa-c），HER2检测已成为常规检测手段，HER2阳性率约10-20%。NCCN指南、CSCO指南均推荐对局部进展期胃癌进行围手术期新辅助和辅助治疗，新辅助治疗主要包括XELOX方案、FLOT方案、SOX方案、奥沙利铂+5-FU等，术后辅助治疗包括标准的XELOX方案、氟尿嘧啶+奥沙利铂、S1单药和FOLFOX方案等。而目前围手术期的抗HER2治疗目前暂无高级别循证医学证据，但仍在积极探索中，并已取得初步成果，鼓励患者参与抗HER2临床研究。

 

《肿瘤瞭望》：HER2阳性的胃癌围手术期抗HER2之路目前是仍在积极探索中，请谈谈这方面的代表性研究进展。

 

张小田教授：既往一系列HER2阳性胃癌的小样本Ⅱ期临床研究带来了较为乐观的数据，如NEOHX研究显示曲妥珠单抗联合XELOX方案新辅助治疗患者R0切除率可达到78%；HER-FLOT研究中曲妥珠单抗+FLOT新辅助治疗R0切除率达到93%，pCR率为23%；TRAP研究中PH双靶联合放化疗pCR率达到34%。然而上述研究带来希望的同时也存在一些问题：一是样本量小，二是均为西方国家开展的以食管腺癌、胃食管结合部腺癌、包括一小部分胃腺癌的临床研究，中国学者对其认可度以及后续RCT是否可以重现良好的结果都是值得商榷的。

 

今年的ASCO会议公布了两项HER2阳性胃癌围术期使用抗HER2治疗的研究，RTOG 1010研究针对分期较早（T1N1-2，T2-3N0-2）的HER2阳性食管腺癌患者，术后给予放疗+紫杉醇+卡铂±曲妥珠单抗方案，两组DFS与OS无显著差异，无奈铩羽。可能是由于患者分期较早、HER2的定义相对宽泛，此类人群中放疗的权重超越了抗HER2治疗的价值。

 

PETRARCA研究设计思路与FLOT系列研究类似，继续探索HER2阳性胃癌围术期FLOT方案联合曲帕双靶的疗效。本次主要公布了其Ⅱ期研究结果，研究纳入81例患者，随机分为A、B组，A组予以手术前后各4周期FLOT方案；B组予以手术前后各4周期FLOT+PH双靶方案，再序贯9周期PH双靶方案。结果显示添加PH双靶可以提高pCR率（B组 vs A组= 35% vs 12%）近3倍，并且延长了患者OS率（24个月OS率 B组 vs A组=84% vs 77%）和mDFS（B组vs A组=未达到 vs 26个月 HR=0.58，p=0.14），安全性上增加双靶后腹泻和白细胞减少有所提高，需要引起临床注意。但由于JACOB研究中PH双靶与单靶OS对比中生存获益明显但p值以0.057未能获得统计学差异，罗氏公司因此终止了双靶的探索。于是PETRARCA研究提前结束并不再开展Ⅲ期研究，从而给我们留下了难以看到最终OS差异的遗憾。我个人非常认可PETRARCA研究在迅速缩瘤的价值，以及DFS的延长（HR=0.58，p=0.14），为局部进展期HER2阳性胃癌术前使用抗HER2治疗提供了一定的证据。由于HER2阳性是局部进展期胃癌不良预后的生物标志物，而根治术后辅助抗HER2治疗尚无依据，现有临床实践中抗HER2的围手术期合理安排值得深入思考。  

 

 

梁寒教授：总体而言，PETRARCA研究给我们提供了一个新的思路，对于HER2阳性的患者，特别是局部晚期患者，FLOT+PH双靶方案带来了非常好pCR率，也一定会转化成R0手术切除率以及DFS或OS的获益，所以该方案非常值得国内同道给患者尝试。

 

《肿瘤瞭望》：对于HER2阳性胃癌，双靶是否较单靶有效率更高？再增加PD-1单抗是否会进一步提高疗效？

 

张小田教授：更多的药物一定会带来更多的毒性，但需要斟酌是否值得？FLOT研究系列采用了相对稳定的化疗方案，自FLOT4到今年ASCO的FLOT7，其术前治疗的完成度、pCR率、术后治疗完成度都比较稳定。在此基础上联合更多的药物以实现降期、改善pCR，进而转化为生存延长，也是欧洲FLOT研究组的思路。理论上讲，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗分别与HER2的不同位点结合，联合使用具有更强的抗肿瘤作用，ZW25、KN026等双抗就是这样的研发思路。PETRARCA研究也证实了联合PH双靶提高了3倍的pCR率，晚期JACOB研究也显示双靶较单靶OS延长了近3个月，但是否在局部进展期胃癌也可实现生存延长尚不得知。

 

胃癌的抗HER2治疗有太多临床研究都紧跟乳腺癌的治疗脚步，包括曲妥珠单抗、T-DM1、PH双靶、TKI等，虽然设计类似，但在胃癌的疗效却不尽人意。PETRARCA研究的设计亦是如此，希望能将乳腺癌的PH双靶新辅助治疗标准方案在胃癌中也获得成功。对于HER2强阳性的患者，PH双靶将会是一个很好的选择；除此之外，抗HER2联合免疫的新辅助治疗也是未来趋势；从安全性角度考虑，单靶联合免疫治疗及化疗更可行。

 

梁寒教授：FLOT研究已采用紫杉类加奥沙利铂联合氟尿嘧啶三药方案，其最开始我国应用时，临床普遍对亚洲人使用三药方案的耐受性存在疑问，但临床实践中初治的、年轻的、身体状况较好的患者耐受性表现不错。张小田教授说的非常有道理，在此基础上若再联合曲妥珠单抗和PD-1单抗，则一定要慎重考虑毒副作用的影响。

 

《肿瘤瞭望》：HER2阳性胃癌是一类独立疾病，既往研究显示HER2状态将影响胃癌的预后及整体治疗方案的选择，因而HER2的精准检测显得尤为重要。请结合医院检测状况，谈谈术前明确HER2状态的必要性和临床价值。

 

梁寒教授：HER2阳性患者有独特的病理生物学机制，针对性的抗HER2治疗给患者带来了更多的希望。经过我国对HER2检测的长期摸索，目前达成的共识认为对于小标本的检测阳性率可能更高；对于离体大标本，则需在标本离体后及时分拣、平板固定，以提高HER2检测的阳性率。我中心近年在罗氏公司的协助下，反复与内镜室沟通，从而对小标本的检测取得了很大的进步。

 

目前中国胃癌患者HER2阳性率约10-20%左右，已有多项临床研究证实HER2不仅仅是靶向治疗的有效靶点，也是对胃癌的不同阶段有不同的预后意义，HER2阳性胃癌的生物学行为恶性度相对较高，所以患者的HER2检测非常必要。对于早期患者可以通过HER2检测以筛选出对淋巴管淋巴结转移风险较高的患者，给予强化的围术期抗HER2治疗；对于局部晚期的患者意义更加重大，需第一时间明确HER2的状况并制定围手术期治疗方案以实现降期和改善生存，虽然我国对HER2阳性胃癌的围手术期治疗没有达成共识，但从欧洲现有经验来看，联合抗HER2单靶或双靶、甚至PD-1抗体，都能使患者获得非常好的临床转化，甚至可以降期实现R0手术，从而获得OS和PFS的获益。胃癌的HER2检测与患者的预后息息相关，一项来自日本的多中心研究显示，HER2与Ⅰ-Ⅲ期的胃癌预后相关，多因素分析发现HER2过表达是所有分期患者生存时间的预后独立因素；中国也有一项838例回顾性分析发现，对于进展期胃癌患者，HER2与Lauren分期可作为肠型胃癌和弥漫型胃癌的独立的预后因素。所以，胃癌的HER2检测至关重要。 

 

《肿瘤瞭望》：基于现有的研究和临床实践，HER2阳性胃癌围手术期抗HER2治疗还面临着哪些机会与挑战？

 

张小田教授：归结起来有四点：第一，是否能检测到更多的HER2阳性胃癌患者，临床医生要有更加重视的态度。第二，除了HER2高表达人群外，临床中有大量HER2组化2+但FISH阴性或HER2组化1+的HER2低表达患者，在未来是否能从抗HER2治疗当中获益值得探索，期待晚期胃癌HER2低表达领域的率先突破。同时也期待新药物带来的变革，如抗HER2 ADC药物DS-8210a、RC-48等可以明显增强抗HER2和抗肿瘤杀伤作用；另外就是新的方案搭配如抗HER2联合免疫治疗是否能实现1+1=3？所以，对于HER2低表达胃癌患者，通过抗HER2的围手术期治疗是否能改善生存？机会与挑战并存。

 

第三，围术期抗HER2治疗应持续多久？免疫治疗持续多久？这需要胃癌整个围手术期治疗的过程管理，也许未来会把更多的药物治疗放在术前，“TNT（ Total Neoadjuvant Therapy）”模式也是可能的探索，极少数人群亦可能谨慎尝试“Watch & Wait（观察等待）”，如能筛选出药物治疗特别敏感的患者，商议延期手术甚至豁免手术，均是值得探索的方向。

 

第四，抗HER2治疗的精准适用人群是哪些？哪些患者尽管HER2阳性但也要慎重选择抗HER2治疗？需要我们深入了解不同患者的临床生物学特点以精准区分，如胃癌腹膜转移和贲门癌肝转移的临床生物学行为差别非常巨大。所以对临床医生而言，在现有的临床证据有限的前提下，如何在临床实践中实现精准的抗HER2治疗非常重要，需要准确了解癌症的生物学行为、肿瘤的异质性以及治疗的全程安排，再与内外科、病理科、影像科、放疗科等，通过MDT诊疗一起克服困难，治愈患者。

 

梁寒教授：HER2阳性患者的抗HER2治疗是多年来胃癌靶向治疗的唯一标杆，截至现在免疫治疗、阿帕替尼均为二线及以后的治疗方案。所以提高胃癌HER2检测阳性率，避免假阴性非常重要，早期和局部晚期等需行围手术期治疗的患者，若忽略了HER2状态，则将导致完全不同的治疗结果。

 

在现在战疫常态化的情况下，肠癌TNT疗法通过术前全身治疗使患者很好的控制肿瘤，实现延期手术或豁免手术，给发展相对滞后的胃癌更多临床参考意义。近年FLOT研究等将围术期治疗推到举足轻重的地位，尤其是HER2阳性局部晚期（Ⅲb、Ⅲc或Ⅳ期）患者几乎到可切除和不可切除之间的状态，更需要转化治疗带来更多生存的机会。我有一个典型的病例。患者2019年4月因为幽门梗阻无法进食，体重丢失10kg以上，于我院手术，开腹后发现T4b侵犯胰腺无法切除，行胃隔离术改善进食。手术病理HER2（3+），使用XELOX联合曲妥珠单抗8个周期，患者恢复极好，体重、体质恢复正常。后续改用氟尿嘧啶类单药联合曲妥珠单抗12个周期，至今持续缓解。患者具备手术条件，PET-CT显示局部非常明显，与胰腺界限清晰，家属有意愿要求手术，但因为属于转化治疗后患者，故我对患者的手术比较慎重，又因疫情期间医院MDT尚未恢复，建议患者继续观察，不急于手术。

 

所以当下仍面临的着困难和挑战：一是要提高HER2检测的阳性率，精确筛选适合抗HER治疗的患者；二是筛选局部晚期或晚期一线HER2阳性患者，予以转化治疗，甚至是TNT疗法，改善患者预后。 

 

专家简介

 

梁寒教授

主任医师、天津医科大学肿瘤医院胃部肿瘤科科主任

中国抗癌协会理事

天津抗癌协会理事

中国医师协会肿瘤外科专业委员会候任主任委员

中国抗癌协会胃癌专业委员会候任主任委员

中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会副主任委员

中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会副主任委员

中国研究型医院学会加速康复外科专委会胃肠学组副组长

中华医学会肿瘤学会胃肠学组副组长

中国研究型医院学会消化道肿瘤委员会常委

中国研究型医院学会机器人与腹腔镜外科专委会常委

中国抗癌协会整合医学专业委员会常委

中国研究性医院学会消化肿瘤专业委员会常委

中国临床肿瘤学会肿瘤驱动基因分析联盟执行委员会常委

中国医疗保健国际交流促进会健康科普分会常委

中国医师协会外科医师分会MDT专业委员会委员

中国抗癌协会胃肠道间质瘤专家委员会委员

卫生部全国肿瘤规范化诊治专家委员会委员

山西省医师协会胃肠外科医师分会MDT专家委员会首席专家

天津市抗癌协会胃癌专业委员会主任委员

主持国家级、省部级等各项课题10余项，曾获国家科技进步二等奖；中华医学会、国家教育部科技进步一等奖；湖北省科技进步一等奖、天津市科技进步三等奖；中国抗癌协会三等奖。出版专著8部，发表论文350余篇，其中SCI论文100余篇。

 

专家简介

张小田教授

医学博士、北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科  

主任医师、教授、博士生导师

北京大学肿瘤医院国际合作交流部副主任、内科教研室副主任

中国临床肿瘤学会青年专家委员会主任委员

中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员会主任委员

中国抗癌协会肿瘤支持治疗委员会秘书长

中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员

中国老年学会老年肿瘤专业委员会胃肠分委会常务委员