刘莺教授：我国是胃癌大国，发病率、死亡率均位居全球第二位。其他亚洲国家如日本、韩国胃癌发病率虽然也高，但以早期胃癌为主；而我国胃癌呈现就诊迟、诊断迟的特征。数据显示，我国初诊胃癌患者不足25%符合手术适应症，大多数为局部晚期/晚期胃癌。局部晚期/晚期胃癌侵犯深度达到肌层，伴有区域淋巴结转移，术后5年生存率不足20%。

 

无论是NCCN指南、ESMO指南，还是我国CSCO指南，均推荐标准的新辅助化疗，包括两药/三药方案。两药/三药方案的有效率存在差异，两药方案完全病理缓解率约为6%，三药方案完全病理缓解率约为14%~16%。不可避免地，三药方案提高治疗效果的同时也增加毒性反应，白细胞减少、血小板减少发生率都远远高于两药。因而，尽管三药治疗效果虽好，但适用人群有限。仅年轻、基本情况较好的患者才能耐受三药新辅助化疗。

 

自2018年，免疫治疗晚期胃癌陆续获批。从最早的KEYNOTE-059研究、KEYNOTE-061研究、到ATTRACTION系列研究，证实了单药PD-1治疗胃癌的疗效及安全性。尤其，2019年公布的KEYNOTE-062研究，PD-1单抗联合化疗可以使部分患者获益。基于这些研究背景，加之我国恒瑞公司PD-1单抗的上市，PD-1单抗联合FOLFOX新辅助治疗方案在局部晚期胃癌和胃食管交接处腺癌患者中的研究应运而生。

 

总的来说，如何改善局部晚期胃癌患者的总生存率一直是研究热点。基于我国胃癌特征，兼顾当前研究水平及我国药物发展水平，卡瑞利珠单抗联合FOLFOX作为新辅助治疗局部晚期胃癌、胃食管结合部腺癌，是当前胃癌治疗的研究机遇。

 

刘莺教授：这项研究结果令人欣喜，因为在此之前没有任何一个中心/医院报道PD-1单抗联合化疗作为新辅助治疗在胃癌中的治疗效果。这项研究是全球首项探究PD-1单抗联合化疗作为新辅助治疗胃癌的临床研究，也因此入选2020年ASCO大会POSTER。

 

从结果来看，入组26例患者中22例完成手术，22例手术患者中2例达到完全病理缓解，pCR率为8%。其中，淋巴结pCR达到62%（8/13），R0切除率为100%，36%病理退缩至TRG一级水平，疗效显著高于两药化疗。3~4级不良事件包括中性粒细胞减少（n=3，19％）、白细胞减少（n=2，13％）和厌食（n=1，6％）；无导致治疗终止的严重不良事件，无严重的免疫相关不良事件或与治疗相关的死亡。卡瑞利珠单抗联合FOLFOX作为新辅助治疗不仅疗效显著、安全性也高，有望改善局部晚期胃癌患者的预后。

 

尽管只有20多例患者，依然可以看到PD-1单抗联合化疗作为局部晚期胃癌的新辅助治疗的前景。随着进一步探索免疫治疗PD-1单抗联合新辅助化疗方案治疗局部晚期胃癌的获益人群、耐药人群的特征及机制，实现从机制上筛查获益人群。未来，期待PD-1单抗联合化疗作为新辅助治疗策略发展越来越好，改写部晚期胃癌当前的治疗指南，为临床医生提供更多的治疗方案，为患者带来更多生存获益。

 

刘莺教授：PD-1卡瑞利珠单抗联合化疗治疗局部晚期胃癌会是未来发展的重要方向。基于当前免疫治疗的研究结果，以终为始，从后线向前推，基础条件好、免疫状态好的患者更能从免疫治疗中获益。对于PD-1表达与疗效的相关性，不同临床研究的结果存在差异。因而，不同公司研发PD-1单抗时，均会探索优势人群。我们这项研究选择PD-1联合化疗也是为了简化对PD-1如何表达及表达程度等的考量，希望更多人群能够从中获益。这两种作用机制不同的药物，共同杀伤肿瘤细胞。未来，若样本量扩大后仍呈现这样的疗效和安全性，那么PD-1单抗联合化疗有望改写局部晚期胃癌的治疗。

 

关注目前ASCO年会、ESMO年会上公布的研究进展，可以看到，国际上正在进行的胃癌新辅助治疗研究几乎都是免疫治疗与不同的化疗药物的联合，包括两药或者三药，甚至与抗血管生成的小分子/大分子抗体联合。借助我国胃癌资源充足，这项研究可谓弯道超车，研究伊始患者能够快速入组，并短期能观察到病理和临床疗效。未来，免疫治疗联合化疗作为胃癌的新辅助治疗完全可期。

 

目前来说，这项研究是单臂研究，并与既往标准化疗进行对照。在这项研究完全结束后，会开展三期RCT研究。同时，我们也希望更多临床学者关注这项研究，提升免疫治疗在新辅助治疗中的地位。

 

刘莺教授：免疫治疗优势人群的选择以及劣势人群的排除至关重要，几乎所有公司开展免疫治疗相关研究都是在筛选优势人群。到目前为止，优势人群的筛选只是针对单药治疗，如MMR基因缺失突变、EBV阳性、HER-2阳性、PD-L1高表达患者才能获益于PD-1单抗单药治疗。但是，联合治疗重在发挥不同药物的作用，譬如奥沙利铂可杀伤肿瘤，可以引起肿瘤抗原的快速释放而增加免疫应答；氟尿嘧啶可抑制肿瘤，从机制上实现强强联合。那么究竟哪些患者能真正的获益呢？这是我们将深入探索的另一问题，可以通过进一步WES检测，包括肿瘤T细胞受体的多肽性检测，免疫微环境监测等。希望在未来，我们不仅能向大家展示临床结果，更能展示其潜藏的机制。