研究简介

 

研究背景：在欧美人群围术期FLOT方案是可切除的食管胃腺癌（EGA）的标准疗法。本试验旨在研究曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合FLOT方案在HER2阳性可切除的食管胃腺癌患者中的治疗效果。

 

研究方法：PETRARCA是一项前瞻性、多中心、随机、研究者主导的Ⅱ/Ⅲ期临床试验。今年ASCO大会上报道Ⅱ期临床试验的结果。本研究纳入的是HER2阳性的可切除的EGA患者（肿瘤分期为cT2及更高，或cN阳性）。患者按1:1的比例随机分入两组，A组：接受术前和术后各4个周期的FLOT方案（多西他赛50mg/m2，奥沙利铂85mg/m2，亚叶酸钙200mg/m2，5-氟尿嘧啶2600mg/m2，每2周为1周期）；B组：在A组的基础上加用曲妥珠单抗8/6mg/kg和帕妥珠单抗840mg治疗，每3周为1周期，之后再进行9个周期的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗。Ⅱ期临床试验的主要研究终点是病理学完全缓解率（pCR）。重要的次要研究终点是DFS（无病缓解率），OS（总生存）和安全性。（如图1）

 

图1、PETRARCA研究试验设计

 

研究结果：该研究共81例患者接受随机分组（A组41例，B组40例）。两组患者的基线特征均衡：全体患者中，男性占79%，中位年龄60岁，肿瘤分期cT3/T4占86%，cN阳性占85%，胃食管交界处肿瘤（GEJ）75%。93%的A组患者和90%的B组患者按计划完成了术前治疗。B组中有更多的患者接受了至少一次的剂量调整（A组44%，B组70%）。主要研究终点：加用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗患者的pCR明显提高（A组12%，B组35%，p=0.02，图2）。加用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗患者的病理学淋巴结转阴率也更高（A组39%，B组68%）。两组的R0切除率（A组90%，B组93%）和术后并发症比例（A组43%，B组44%）相似。此外，两组的内部死亡率一致（2.5%）。A组的中位DFS是26个月，而B组尚未得到DFS数据，风险比（HR）是0.58，p=0.14。中位随访时间是22个月，但未得到OS数据。A组24个月内DFS和OS比例分别是54%（38%～71%）和77%（63%～90%），B组的24个月内DFS和OS比例分别是70%（55%～85%）和84%（72%～96%），图3、图4。加用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗患者发生的3级或更高级的不良事件更多（A组75%，B组85%），主要是腹泻（A组5%，B组41%）和白细胞减少（A组13%，B组23%）。

 

图2、两组患者不同分期pCR状况

 

图3、DFS比较 

 

图4、OS比较

 

研究结论：曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合围术期FLOT方案治疗HER2阳性的可切除的EGA患者可以明显提高pCR和淋巴结转阴率，但出现腹泻和白细胞减少的比例也更高。

 

专家点评

 

1、从最初Ⅱ期研究设计上看，该研究达到了主要的研究终点即pCR明显提高。在研究假设中，对照组pCR率为12%，这和既往FLOT4-AIO研究[1]pCR（16%）比较接近；而试验组预期提高13%，即pCR达到25%，实际上 pCR率在试验组达到35%，远远超过了预期，这也是在胃癌围手术期治疗后我们看到的最高的pCR率。

 

2、单纯化疗组和历史FLOT4-AIO研究[2]相比mDFS比较接近（26个月vs 30月），而双靶联合化疗组mDFS还没有达到。尽管从目前数据看mDFS和mOS两组没有统计学差异，但是从生存曲线趋势来看，在化疗联合双靶治疗中，无论是DFS还是OS，化疗联合双靶治疗具有优势。在目前随访数据不成熟的情况上，我们很难说pCR的提高能不能转化为DFS和OS的获益，因此双靶治疗联合化疗能否改善DFS和OS，期待未来更多数据。

 

3、在该研究证实对于Her2阳性局部进展期胃癌，联合靶向治疗能明显降低T分期和N分期，这对于未来我们转化治疗、降期具有非常大的影响。根治性切除仍是目前胃癌获得长期生存的最重要手段，更强更有效的围手术期治疗可以为手术创造条件。而对于Her2阳性的胃癌患者如果局部分期比较晚，化疗基础上联合双靶治疗，能够更好的降期。同时，这种降期甚至达到pCR，对于追求生活质量，不愿意接受胃癌根治术的患者是不是也可以采取直肠癌TNT治疗模式后观察等待的策略，也是我们未来思考的问题。

 

4、在Ⅱ期研究入组样本量方面，由于JACOB研究[3]阴性结果提前关闭研究，实际入组仅81例，要小于预期100例；样本量的减少，也会影响将来DFS和OS的差异；因此未来我们可能不仅需要看两组之间是否有统计学P值的差异，更要看这种差异是否具有临床的实际意义。

 

5、局部进展期Her2阳性胃癌（包括食管胃结合部腺癌）是否和晚期Her2阳性胃癌一样，仍有很多探索的空间。但是，和Her2阳性乳腺癌相比，Her2阳性胃癌具有更强的异质性，这种异质性可能会影响胃癌抗Her2治疗的效果。在如何更好提高Her2胃癌治疗方面，2019年ASCO-GI上公布曲妥珠单抗+帕博利珠单抗+XELOX方案的治疗模式，在PFS、ORR等方面取得了很大的成功，这种模式可能为我们在围手术期治疗提供更多的借鉴。

 

总之，Her2是目前胃癌研究最多，也是最成熟的靶点之一。围绕Her2靶点无论经典抗Her2的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗还是新型的抗体偶联药物DS-8201和RC48，都在积极进行探索，以期未来能在这个靶点发挥更好的作用。临床医生对于Her2这个靶点重要性也越来越重视，通过多次活检组织Her2检测、血液Her2检测，最大程度的发现Her2阳性的患者，进而将这类人群的治疗达到最优。

 

参考文献

[1] Al-Batran S， Homann N， Pauligk C， et al. Effect of Neoadjuvant Chemotherapy Followed by Surgical Resection on Survival in Patients With Limited Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer[J]. JAMA Oncology， 2017，3(9):1237.

[2] Al-Batran S E， Homann N， Pauligk C， et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin， oxaliplatin， and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced， resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised， phase 2/3 trial[J]. Lancet， 2019，393(10184):1948-1957.

[3] Tabernero J， Hoff P M， Shen L， et al. Pertuzumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive metastatic gastric or gastro-oesophageal junction cancer (JACOB): final analysis of a double-blind，  randomised， placebo-controlled phase 3 study[J]. Lancet Oncol， 2018，19(10):1372-1384.

 

专家简介

 

秦琼

医学博士、天津医科大学总医院肿瘤科

中国医促会消化道MDT专委会委员

中国抗癌协会天津胃癌专委会委员

北京癌症防治学会委员

北京防癌学会消化道精准专委会委员

欧洲肿瘤内科学会ESMO会员

发表论文10余篇，参与国际国内多项肿瘤新药Ⅰ-Ⅳ期研究