EGFR基因是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的突变基因，其中，EGFR外显子20插入（exon20ins）突变约占EGFR突变的1%~10%。2020 ESMO报道了poziotinib在经治晚期NSCLC外显子20插入突变患者(N=90)的研究结果。患者接受口服poziotinib 16 mg，每日一次，必要时允许剂量中断/减少毒性。主要终点是由独立评审委员会评估的客观缓解率(ORR)，次要终点包括疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和安全性。

 

90名患者的中位年龄为60岁，64%女性，66%非吸烟者，78%白人，16％基线时为临床稳定脑转移。先前治疗线数的中位数为2(范围:1-6)，98%患者曾接受过含铂化疗，67%接受过免疫治疗，28%接受过抗HER2治疗。最常见≥3度不良事件（AE）为皮疹(30%)、腹泻(26%)和粘膜炎症(14%)。74例可评估患者的ORR分别为35.1% (95% CI: 24.4-47.1%)和27.8% (95% CI: 18.9-38.2%)。95% CI的下限超过了研究方案设定的17%阈值。中位DoR为5.1个月，DCR为70%，中位PFS为5.5个月。在大多数亚组中观察到治疗反应。具体来说，31例既往3线+的患者的ORR为38.7%，14例中枢神经系统转移患者的ORR为28.6%。

 

 

总体来说，ZENITH20-2达到了主要疗效终点ORR，具有持久的治疗反应，安全性可管理。

 

 

Tarloxotinib是泛ERBB激酶抑制剂的低氧激活前药，2020发布了关于Tarloxotinib的RAIN-701试验首次分析结果(NCT03805841)。研究纳入含铂化疗后疾病进展的EGFR外显子20插入(A组)或HER2激活突变(B组)的晚期NSCLC患者，或伴有NRG1、EGFR、HER2或HER4融合的实体肿瘤患者(C组)。Tarloxotinib每周给药150 mg/m2。主要终点是根据RECIST v1.1标准评估的的ORR。

 

截至2020年6月12日，23名患者(A组11名、B组11名、C组1名)接受了 Tarloxotinib治疗。所有可评估患者的疾病控制率为60%(12/20)。在A组中，最好的治疗反应是稳定疾病(SD)，占55%（6/11）。在队列B，44%(4/9)肿瘤缩小，22%(2/9)患者出现PR，44%(4/9)例患者获得SD。大多数患者的治疗相关不良事件(TEAEs)为1/2度，20％以上患者出现QTc延长(60.9%)、皮疹(43.5%)、恶心(21.7%)和腹泻(21.7%)。3度TEAEs为QTc延长(34.8%)、皮疹(4.3%)、腹泻(4.3%)和ALT升高(4.3%)。23名患者中的5名(21.7%)需要减少剂量，只有1例(4.3%)患者因药物相关不良事件（输注反应）停药。

 

 

Tarloxotinib在HER2激活突变的NSCLC患者中显示出抗肿瘤活性。耐受性良好，出现严重EGFR靶向治疗的相关毒性如皮疹和腹泻的几率较低。

 

 

Mobocertinib是一种研究性口服EGFR/HER2抑制剂，2020 ESMO报道的一项开放标签、多中心研究(NCT02716116)探索了TAK-788 160 mg qd在EGFR外显子20插入突变NSCLC患者中的抗肿瘤活性和安全性。截至2020年1月27日，28名经治患者在剂量递增/扩展组接受了160 mg qd治疗。患者的中位年龄为62岁，75%为女性，86%患者接受过≥2线抗肿瘤治疗，脑转移患者占43%。平均治疗时间为12个月(13个治疗周期)，7名患者仍在接受治疗。

 

研究确认的ORR (PR)达43% (12/28; 95%CI: 24 - 63)，疾病控制率为86% (24/28; 95%CI: 67 - 96)。12个确认PR患者的中位缓解持续时间为14个月(95% CI: 5–未达到)。中位PFS为7.3个月 (95% CI: 4.4-15.6)；12个月PFS率为33%(15-52)。在不同的EGFR外显子20插入突变的变体中均观察到对TAK-788的治疗反应。

 

 

TAK-788在EGFR外显子20插入突变NSCLC患者中显示出抗肿瘤活性，安全性与其他EGFR-TKIs一致。

 

参考文献

1. LBA60 - ZENITH20， a multinational， multi-cohort phase II study of poziotinib in NSCLC patients with EGFR or HER2 exon 20 insertion mutations

2. LBA61 - First analysis of RAIN-701: Study of tarloxotinib in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) EGFR Exon 20 insertion， HER2-activating mutations & other solid tumours with NRG1/ERBB gene fusions

3. 1261MO - Updated results from a phase I/II study of mobocertinib (TAK-788) in NSCLC with EGFR exon 20 insertions (exon20ins)