加州大学Alain P Algazi等开展了一项BRAF突变型黑色素瘤患者连续和间歇抑制BRAF和MEK的Ⅱ期试验（S1320），研究成果于近日发表于《自然医学》（Nat Med）[2]。

这项随机、开放标签、Ⅱ期临床试验聚焦于给药方案对获得性耐药的影响。在2014年9月19日至2019年4月16日期间，共有245例患者转移性或不可切除的BRAFV600黑色素瘤患者接受了为期8周的导入期治疗（连续BRAFi+MEKi），随后将其中206例未发生进展的患者随机（1:1）分成两组，即连续给药组（n=105）和间歇给药组（3周停药，5周给药；n=101）。

结果显示，相较于间歇给药组，连续给药组患者的PFS有显著延长（9.0 vs 5.0个月；HR=1.36，80%CI： 1.10～1.66，P= 0.06），达到了主要研究终点（研究预设的HR为1.10，统计效能为0.75，单侧P值为0.33）。

在次要终点OS方面，连续给药和间歇给药组间无显著差异（29.2 vs 29.2个月，HR = 1.03，80% Cl：0.78~1.33，P=0.93），但间歇给药组发生进展患者的总生存较连续给药组发生进展患者更好（HR=0.76，80%CI：0.78~1.00，P=0.20）。

连续给药组和间歇给药组进展后的治疗率分别为50%和49%，两组分别有37%和42%的患者接受抗PD-1治疗（P=0.66），32%和26%的患者接受伊匹木单抗治疗（P=0.63）。各亚组的PFS和OS获益趋势相似。

在安全性方面，连续给药组和间歇给药组分别有38例（36%）和31例（31%）3级不良事件（3级P=0.46），7例（7%）和3例（3%）4级不良事件（4级P=0.33），最常见的3-4级不良事件是疲劳。3级和4级发热的发生率有显著性差异（连续组6例，间歇组1例，P＜0.001）。

在ctDNA的探索性分析中，治疗前BRAFV600ctDNA阳性患者相较于阴性患者的PFS更差（5.8 vs 21.4个月，P=0.001）。随机分组后可用于分析ctDNA对PFS影响的样本量有限，但一些证据表明，连续给药组中未检测到BRAFV600ctDNA的患者生存更好。

S1320研究表明，对于BRAFV600E和BRAFV600K突变黑色素瘤患者，达拉非尼联合曲美替尼（D+T）持续给药，可较间歇给药带来更好的PFS获益；虽然间歇给药的药物暴露有所减少，但两种给药方案的毒性相似。S1320是来自美国68个学术或社区医疗实践中心的研究，代表了一个较大规模的、关于间歇给药假设的真实世界测试。根据这些研究结果，D+T连续用药仍然是患者的最佳治疗方案；期待更多的临床数据，探索不同的给药方案或药物。