背景：超过90%的乳腺癌患者被诊断为早期乳腺癌（EBC），虽然这其中许多HR+患者在标准治疗下不会复发或有远处转移，但其中仍有经临床或病理学评估为高风险的患者，存在复发转移风险，临床亟需新的治疗方案来预防这些患者的早期复发和远处转移。Abemaciclib是一种口服，连续给药的CDK4/6抑制剂，被批准用于HR+，HER2-晚期乳腺癌（ABC）。abemaciclib在ABC中的有效性和安全性支持了辅助治疗的III期评价。

方法：monarchE是一项随机、开放标签的多中心III期临床研究，包括完成了初始治疗的HR+，HER2-，高危EBC患者，入组患者病理腋窝淋巴结（ALN）阳性≥4个，或阳性腋窝淋巴结数为1至3个且至少具有以下一种高风险特征：原发性浸润性肿瘤≥5cm；肿瘤组织学分级3级；或中心实验室检测的Ki-67指数≥20%。受试者按1:1的比例被随机分配至Abemaciclib（150 mg，每日两次）联合标准辅助内分泌治疗组，或单纯标准辅助内分泌治疗组。研究的主要研究终点为基于“疗效终点标准定义“（STEEP）标准的无浸润性疾病生存期（IDFS）。次要研究终点包括：无远处复发生存期、总生存期、安全性、药代动力学和健康结局。

结果：研究从38个国家的600多个中心随机入组了5637例HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者，按1:1比例分别接受Abemaciclib+内分泌治疗或单纯内分泌治疗。在两组的意向治疗人群中观察到323例IDFS事件。Abemaciclib加内分泌治疗的IDFS优于单独的内分泌治疗（HR:0.747，95%CI:0.598~0.932，P=0.0096），较单独使用标准辅助ET显著降低了25.3%的IDFS风险。两年IDFS率分别为92.2％和88.7％。DRFS也有类似的改善（HR:0.717，95%CI:0.559~0.920，P=0.0085），两年DRFS率分别为93.6%和90.3%。在所有预设的亚组中，患者均一致显示出具有统计学意义的获益。最常见的不良反应是腹泻、中性粒细胞减少和疲劳，对照组最常见的不良反应是关节痛、潮红和疲劳。安全数据与abemaciclib的已知安全曲线一致。

结论：Abemaciclib是唯一被证实与内分泌治疗联合后，在复发高风险HR+，HER2-早期乳腺癌患者中能够获得具有显著统计学意义的无浸润性疾病生存期（IDFS）改善的CDK4/6抑制剂

乳腺癌是全球女性中最常见的癌症，其中最常见的亚型为HR+，HER2-亚型，占乳腺癌患者总数的70%，如果具有某些临床和/或病理学特征，如癌症已扩散至淋巴结，肿瘤体积较大和肿瘤分级水平较高，其复发风险显著增加。对于这些高风险患者应采取必要的治疗手段来预防早期复发和转移，竭尽全力预防，同时这些患者需要新的治疗选择，帮助防止早期乳腺癌复发，潜在进入无法治愈的转移阶段。

abemaciclib是一种细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4和6的抑制剂。在雌激素受体阳性（ER+）的乳腺癌细胞系中，CDK4和6通过与细胞周期蛋白D1结合而活化，促进视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，从而推动细胞周期进程和加速细胞增殖。abemaciclib能够抑制Rb的磷酸化，并且阻断细胞周期从G1期向S期的进展，导致细胞衰老和凋亡。它已经被FDA批准作为一线疗法治疗晚期乳腺癌患者。近些年来，CDK4/6抑制剂在治疗晚期乳腺癌方面优势凸显，其联合内分泌治疗给HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来显著的生存获益，也成为乳腺癌治疗领域最大的进展，现在终于有了MonarchE研究，设计特别针对乳腺癌复发风险高的早期患者，也期望它能够在早期患者中取得成功。

III期临床研究monarchE研究从38个国家的600多个中心随机入组了5 637例HR+/ HER2-高危早期乳腺癌患者，达到了提高IDFS的主要研究终点，在进行分析时，每组中约有70%的患者仍处于2年abemaciclib治疗期内。两组患者的中位随访时间约为15.5个月。abemaciclib的中位治疗时间为14个月。abemaciclib联合辅助内分泌治疗亦改善了患者的无远处复发生存期，即延缓了癌症扩散到身体其他部位的时间。abemaciclib联合内分泌治疗降低了28%的复发转移风险（HR：0.717；95%CI：0.559~0.920），其中肝转移和骨转移的发生率降幅最大。

所有预设的亚组中，患者均显示出一致的治疗获益。abemaciclib组患者的2年无远处复发生存率为93.6%，而对照组为90.3%。从Abemaciclib组和对照组的IDFS曲线趋势来看，随着随访时间的延长，两者的IDFS获益会有更大的差异。Abemaciclib组能够在15.5个月的随访时间内就观察到相比对照组3.5%的IDFS绝对获益，继续随访2-3年，二者IDFS曲线的走势会更加分开。绝大部分患者尚未达到研究设定的Abemaciclib两年的用药时间，因此，未来的获益优势值得期待，monarchE研究将继续开展直至研究完成。

monarchE研究的安全性数据与abemaciclib既往研究的安全性特征一致，并未观察到新的安全性信号。在安全性方面，Abemaciclib的主要不良反应是腹泻，相比Palbociclib和Ribociclib，Abemaciclib的血液学毒性更低，虽然都属于CDK4/6抑制剂，但三者的毒副反应谱可能不同。monarchE研究证实了服用abemaciclib两年联合内分泌治疗在复发风险高的早期乳腺癌患者中确证性的且具有临床意义的获益。

对于高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者来说，这是一个重要的里程碑。它可能是过去二十年来针对此类乳腺癌患者最显著的治疗进展之一。abemaciclib联合标准辅助内分泌治疗可以显著改善具有高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌患者的无浸润性疾病生存期。对于淋巴结阳性或者有高危因素的乳腺癌患者，在内分泌治疗的基础上加上CDK4/6抑制剂Abemaciclib，能在早期预防复发转移方面产生非常好的效果。

该研究所提供的的方案或将改变早期乳腺癌治疗的模式。为了提高HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存率，减少复发，目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经由“晚期解救”向“早期辅助”前推。如果获得批准，它将成为此类患者的全新标准疗，未来或许对于那些危险度高的HR+早期乳腺癌患者，可以在内分泌治疗阶段联合CDK4/6抑制剂，更好、更快地降低患者的复发风险，让患者有更多的治愈机会。

专家简介

张瑾教授

天津医科大学肿瘤医院院长助理

中国天津乳腺癌防治研究中心常务副主任

天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤三科科主任

九三学社中央委员会医药卫生专门委员会副主任

九三学社天津市委员会委员

国家科学科技奖评审专家

中华医学会肿瘤学分会委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

中国医师协会乳腺癌专家委员会副主任委员

中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟副理事长

中国女医师协会乳腺疾病研究中心副主任

中华医学会肿瘤学分会恶性肿瘤早诊早治学组副组长

天津市医学会肿瘤学分会副主任委员