奖项及获奖者简介

　　美国癌症研究学会（AACR）乳腺癌研究杰出报告奖的建立旨在表彰已激发或可能激发乳腺癌病因、诊断、治疗或预防新见解的杰出科学报告。本年度圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，该奖项授予西雅图华盛顿大学基因组科学系Mary-Claire King教授。

　　King因作出众多杰出研究成就而受到尊敬，包括与遗传性乳腺癌有关的BRCA1位点的发现。她的工作关注于理解可增加个体发生乳腺癌和卵巢癌的遗传基因因素以及与患癌风险增加有关的BRCA1、BRCA2和其他基因的分子作用机制。

　　King对乳腺癌的研究促使其对某些家庭中其他复杂疾病是否存在潜在遗传因素进行研究。她的其他研究兴趣涉及遗传学耳聋的基因分析、精神分裂症和其他精神疾病的致病基因识别以及系统性红斑狼疮的基因分析。King也对人类遗传多样性和进化感兴趣，并将其掌握的基因技术用于解决人权问题。

　　因对基因研究所作的开创性贡献及人道主义工作，King已获得许多荣誉和奖项，包括Peter和Patricia Gruber基金会的Gruber遗传学奖、AACR的基础研究Clowes奖、乳腺癌研究基金会的Jill Rose奖和Susan G. Komen基金会的Brinker奖。她也是联合国50周年时华盛顿州的荣誉主席。

　　获奖讲座：遗传性乳腺癌和卵巢癌的基因分析——基于人群的BRCA1和BRCA2筛查

　　推广BRCA1和BRCA2突变筛查可造福更多女性

　　BRCA1和BRCA2的遗传突变使乳腺癌和卵巢癌处于极高危。但这些风险并不是不能改变的。携带BRCA1或BRCA2突变的女性，通过手术干预尤其通过可降低风险的输卵管卵巢切除术，可同时降低卵巢癌和乳腺癌风险，并降低总体死亡率。然而，由于癌症家族史缺乏不足以建议接受基因检测，很多女性在癌症确诊之后才检测发现这些基因突变，但这是癌症预防的失败。

　　基于King针对有癌症易发BRCA1和BRCA2突变家庭长达20年的工作经验，她建议是时候在常规临床实践中为每位30岁左右的女性提供这些基因的筛查。有BRCA1和BRCA2突变的女性是患癌高危人群，特别应对其提供专门检查和咨询。

　　世界卫生组织关于疾病遗传易感性人群筛查的标准是此类疾病在目标人群中造成了重要的公共健康负担，引起该疾病风险的基因变异已明确，且存在有效干预措施能降低遗传易感人群的发病率和死亡率。目前，美国预防服务工作组（USPSTF）支持基于家族史和祖先的BRCA1和BRCA2检测，但并未推广到整个女性人群中，原因在于与癌症个体或家族史相比，广泛人群中突变携带者的确切风险数据缺乏，一旦有数据出现，这种立场将会更改。刚刚结束的一项研究提供了证据，支持将BRCA1和BRCA2测序推广至整个女性人群。

　　以色列基于人群的研究提供新的证据支持

　　为明确一般人群中携带BRCA1和BRCA2突变的患癌风险，King团队在以色列德系犹太人中开展了一项基于人群的筛查研究。选择这一人群原因在于此类人群有易患癌的BRCA1和BRCA2突变数目有限，使得在下一代基因测序平台出现之前进行该研究可行。研究招募8000余例健康德系犹太男性的家庭。对这一人群中的每例男性筛查至少3个功能丧失基因突变，这些突变由BRCA1和BRCA2导致绝大多数的遗传性癌症风险增加。BRCA1和BRCA2突变在男性和女性中同样常见，且来自父亲或母亲的遗传性相同。男性本身不受乳腺癌影响，对其检测作为通向家庭的“关口”，可使得女性突变携带者仅通过一个健康男性亲属被识别，而非基于个人或癌症家族史。通过多种标准，指数男性代表了人群的突变率和家族史。每175例男性中检测到1例为BRCA1和BRCA2的携带者，对其所有女性亲属进行基因检测。

　　用这种方式确定的女性携带BRCA1或BRCA2突变者，有极高的患癌风险。BRCA1突变携带者发生乳腺癌或卵巢癌的复合风险，60岁时为60%（±7%），80岁时为83%（±7%）。BRCA2突变携带者60岁和80岁的风险分别为33%（±9%）和76%（±13%）。另外，出生较晚的女性比出生较早者的每个年龄风险均更高，既往研究中也观察到这种出生队列效应。这种趋势反映了乳腺癌非基因风险因素发生率的增加，包括现代社会女性初潮年龄更早、生育年龄更晚及营养和教育改善相关因素。值得注意的是，50%发现有携带BRCA1或BRCA2突变的家庭并无乳腺癌或卵巢癌家族史，这部分人群需引起临床关注。低患癌家庭的女性携带者患癌风险与高患癌家庭的男性风险相似。低患癌家庭通常更小，有更少的女性遗传BRCA1或BRCA2突变，因此也有更少的女性发生乳腺癌或卵巢癌。若无全民筛查，此类家庭中携带BRCA1或BRCA2突变的女性将很难被识别，直至发生癌症。

　　美国和其他国家应借鉴以色列研究结果，推广人群筛查

　　在以色列进行的基于人群的研究发现对美国公共健康和预防策略有提示意义。大规模人群筛查BRCA1和BRCA2突变是可行的，出生更晚的女性人群中携带突变风险和患癌风险更高。尽管如此，在美国或其他国家推广基于人群的这一来自以色列的研究结果仍存在很大问题。一个明显的差异是美国人群携带BRCA1和BRCA2突变者数目巨大。BRCA1和BRCA2成千的突变对患癌风险的严重影响已十分明确，几乎均可使其宿主基因缩短或删除。另外，有十几个氨基酸替换被实验证实可导致BRCA1或BRCA2的功能丧失，从而导致易患乳腺癌或卵巢癌，不过这两个基因的绝大多数氨基酸替换是良性的。

　　BRCA1和BRCA2检测仅应关注有明确功能丧失且对患癌风险作用明确的突变。应用现代的基因工具，识别任何基因所有变异是可能的。目前的挑战不是识别而是解释，使识别的突变有临床意义。迄今，肿瘤基因检测对这一挑战反应不佳，尤其在数量庞大的意义不明变异（VUS）的报告方面。VUS可增加临床管理的困惑和难度，对于基于人群的筛查，不应报告这些变异。多种机构正在评估和登记BRCA1和BRCA2的所有可能突变。如果任何VUS被证实是乳腺癌或卵巢癌的诱因，应将其加入到未来的检测中。

　　基于人群的筛查可独立于临床医生咨询或家庭参与使突变携带者被识别，需要加大力度教育公众并建立新的咨询策略，这种投资将会挽救女性生命，而且可为基因组学的其他公共健康项目提供一种可借鉴模型。