编者按：二代ALK抑制剂塞瑞替尼目前已在国内获批一线治疗ALK阳性晚期NSCLC，基于ASCEND-8研究结果，获批剂量为450mg随餐服用。这一方案在ALK阳性NSCLC亚洲人群中的一线疗效和安全性得到证实在临床实践中，那塞瑞替尼调整剂量的疗效和安全性如何？如何在多种ALK抑制剂中作出适宜患者的最佳选择？而塞瑞替尼的优势又体现在哪些方面？此次《肿瘤瞭望》邀请到中国医学科学院肿瘤医院王燕教授、北京医院李琳教授和山西省肿瘤医院杨卫华教授，针对ALK抑制剂临床治疗中的常见问题进行分析解答。
《肿瘤瞭望》：目前已有多个ALK抑制剂上市，这为临床治疗带来哪些获益？
杨卫华教授：ALK（间变性淋巴瘤激酶）基因最早是在2007年由美国两个研究小组分别独立发现，而之后ALK融合基因突变肺癌遂成为一个全新的肺癌分子亚型，发生率约占肺癌总体3%-5%。
在相对应的靶向制剂问世前，化疗是主要治疗手段，不过ORR仅约25%，OS短，预后差。直到2011年，一代ALK抑制剂克唑替尼获FDA批准，开启了ALK阳性NSCLC靶向治疗的历程。
随着ALK抑制剂飞速地进发展，国内有一代和多种二代药物可选，三代ALK抑制剂劳拉替尼也已在国外获批上市。据闻四代药物也在研发中，层出不穷的药物令ALK变患者的长期生存成为可能。不同的ALK抑制剂各有特点。一代克唑替尼整体有效率约70%，PFS10.9个月，耐药进展以中枢进展脑转移多见。二代药物结构改造后，对ALK靶点亲和力更高、且更易透过血脑屏障、对全身疗效增强，循证证据更为充分。
以塞瑞替尼为例，对ALK靶点的亲和力是克唑替尼的20倍，血脑屏障通过率明显提高，并能解决克唑替尼治疗耐药后的全身和颅内进展的问题。一项来自法国的真实世界研究中，纳入了300多例经克唑替尼治疗进展的患者，84例接受二代ALK抑制剂，其中75%为塞瑞替尼，结果显示在接受二代抑制剂的治疗组中OS高达89.6个月。ASCEND-4一线研究中，塞瑞替尼750mg空腹组中位PFS达16.6个月，但胃肠道不良反应多见，患者耐受性较差、影响疗效。在ASCEND-8研究中，塞瑞替尼450mg随餐方式不良反应明显下降，患者耐受性提高，目前中位PFS随访已超过25个月仍未到达。从药物经济学角度来看，2019年WCLC会议一项研究发现，塞瑞替尼较克唑替尼和阿来替尼更具药物经济学优势。因此，塞瑞替尼在一二线治疗以及脑转移患者的治疗中更有优势，且药物经济性价比更高。
其他二代ALK抑制剂如阿来替尼，也已在国内上市并在医保覆盖范围内，同样可以作为选择之一。ALEX临床研究显示，独立评审委员会评估中位PFS为25.7个月，研究者评估为34.8个月，5年OS率为62.5%，对伴有脑转移的患者有效。而在ALTA-1L研究中布加替尼的疗效也已得到证实，不过目前国内尚不可及。而三代劳拉替尼则能克服常见的G1202R等耐药突变。
总之，随着ALK抑制剂的临床选择越来越多，医生和患者可以从疗效、安全性、医保政策、药物经济学等诸多方面考虑，选择适合病情的用药，令患者生存获益最大化。
《肿瘤瞭望》：不同的ALK抑制剂安全性各有特征，对临床药物选择有何提示？
杨卫华教授：这些ALK抑制剂安全性特征不同主要体现在药物不良反应上，不良反应会严重影响患者的生活质量、降低治疗依从性和信心。因此，在治疗选择应根据患者的依从性，避免不良反应较大的药物。
ALK抑制剂常见不良反应包括胃肠道反应（腹痛、恶心、呕吐、便秘等）、视力障碍、肝功能受损（转氨酶、胆红素升高）、周围神经病变（头痛、头晕等）、食欲不振、乏力、粒细胞减少、间质性肺炎、水肿、心动过缓等。不同ALK抑制剂不良反应谱有所不同。服用克唑替尼所导致的视力障碍，发生率可达70%，其次外周水肿也较为常见。二代药物中，塞瑞替尼750mg剂量下胃肠道反应较多，调整至450mg随餐剂量后不良反应明显改善。阿来替尼则有约53%的患者胆红素显著升高，46%的患者血肌酸磷酸激酶升高，除此之外还会出现贫血、水肿、肌痛等。而三代的劳拉替尼最常见的副作用则是高脂血症（约69%-89%）。
而严重不良反应则会影响治疗的依从性和有效率，如约20%的在接受克唑替尼治疗后因为不良反应导致停药，塞瑞替尼治疗剂量调整后以450mg随餐方严重不良反应显著降低，停药率仅为7.4%，阿来替尼停药率14%。大部分ALK抑制剂的不良反应可通过调整剂量得到缓解，临床上应动态检测相关不良反应，确保安全性。
《肿瘤瞭望》：真实世界中的ALK抑制剂安全性是否和临床研究结果一致？
杨卫华教授：塞瑞替尼前期ASCEND系列研究中750mg空腹剂量不良反应较多，患者耐受性差导致治疗中断、影响疗效。ASCEND-8研究中塞瑞替尼调整为450mg随餐剂量后安全性显著改善，且疗效相似，甚至整体疗效甚至优于750mg及600mg剂量组。
在一项回顾性的真实世界研究中纳入了四川省8个中心共计51例患者，旨在评估接受塞瑞替尼450mg随餐治疗的疗效和安全性。结果显示，仅2例患者出现剂量调整，无致死性不良反应或因不良反应停药，总体不良反应多为1-2级。对照ASCEND-8研究中因不良反应停药比率8.3%。可见，真实世界中不良反应更少，呕吐和转氨酶升高比例减少了一倍。同时，真实世界中塞瑞替尼的疗效与临床研究结果一致。
这一真实世界研究结果对临床实践有很好的指导意义，证实了塞瑞替尼减量随餐给药方式的可行性和有效性，提升了患者的治疗信心，并且使患者获得长期生存的同时提高了生存质量。
尾记：在前不久刚落下帷幕的2020ESMO大会上，令人翘首以盼的ASCEND-8研究亚洲亚组数据正式公布，塞瑞替尼450mg随餐在ALK阳性NSCLC亚洲人群中的一线疗效和安全性得到证实。450mg随餐组中位随访时间长达38个月，而中位PFS仍未达到；3年PFS率高达58.9%，3年OS率高达93.1%，3年DOR率搞到68.2%，续写了长生存的奇迹。期待来年有更加瞩目的数据助力肿瘤“慢病化”！
中国医学科学院肿瘤医院内科
主任医师，博士研究生导师
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）第二届理事
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会候任主任委员
北京肿瘤防治研究会转化医学肺癌分委会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员
中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会常委
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会常委
中国老年学学会肿瘤专业委员会肺癌分会常委
《中国肺癌杂志》和《英国医学杂志中文版》编委
北京医院肿瘤内科主任， 主任医师
北京肿瘤学会副理事长
北京肿瘤学会肺癌专委会主任委员
北京抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
北京医学奖励基金会肺癌青年委员会副主任委员， 内科学组组长
北京肿瘤防治研究会肺癌分委会常务委员
中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会肺癌控制与预防分会常务委员
中国医药教育协会肿瘤化疗专业委员会常务委员
JCO中文版肺癌专刊编委， Pacific Journal of Clinical Oncology 杂志编委，Aging Medicine杂志编委
山西省肿瘤医院呼吸内科一病区主任，主任医师
山西医科大学附属肿瘤医院 硕士生导师
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会常务委员，
山西省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
山西省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
山西省女医师协会肿瘤专业委员会副主任委员呼吸学组组长
山西省抗癌协会靶向治疗专业委员会常务委员
山西省老年医学会胸部肿瘤分会常务委员
山西省抗癌协会肿瘤转移和防治专业委员会常务委员
北京肿瘤防治委员会肺癌分会常委
北京医学奖励基金会肿瘤多学科专家委员会常委
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