一种CD19 CAR-T注射液（CNCT19）联合HDT/ASCT针对复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者的安全性和有效性研究

研究目的：该研究旨在探索CNCT19+高剂量化疗（HDT）+自体干细胞移植（ASCT）在复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者中的疗效及安全性。

研究方法：截至2020年5月，该研究共纳入13例对原有方案或挽救方案难治的大B细胞淋巴瘤患者（中位年龄48岁，其中弥漫性大B细胞淋巴瘤10例；伴MYC/BCL2/BCL6基因重排的高级别B细胞淋巴瘤1例；原发性纵膈大B细胞淋巴瘤1例；转化型滤泡淋巴瘤1例）。此13例患者在既往均接受过利妥昔单抗和含蒽环类药物在内的治疗。

本研究的预处理化疗包括：GBC/M方案(吉西他滨/白消安/环磷酰胺/马法兰)或BEAM方案(卡莫司汀/依托泊苷/阿糖胞苷/马法兰）。然后分别在ASCT后第2、3、4天输注CNCT19细胞。本研究中采用的造血干细胞中位剂量为2.54×106/kg，CNCT19细胞的中位剂量为2×106/kg。细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)等不良反应参照按照ASTCT标准进行评价分级。

研究结果：①在疗效方面，经过≥3个月的随访发现，在10例疗效可评价的患者中，8例达到完全缓解(CR)，客观缓解率（ORR）和CR率均为80%。在CNCT19治疗后中位随访11个月，其3个月及6个月时的CR率分别高达70%和62.5%，中位无进展生存（mPFS）和总体生存（mOS）均尚未达到，预估的12个月PFS与OS率分别为66.7%与77.1%。②在安全性方面，有92.3%患者出现了1级CRS，无任何患者出现2级以上的CRS；此外有2例患者在CNCT19输入后第5和6天出现了ICANS（均为4级），但经过托珠单抗（tocilizumab）以及糖皮质激素处理后得到控制。

研究结论：相较于仅给予CAR-T治疗而言，CNCT19 联合HDT/ASCT的治疗方案能使大部分复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者获得持续的缓解，并且该联合方案的安全性可靠，在复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者中具有广阔的应用前景。这项研究的初步结果也支持CAR-T与HDT/ASCT的联合应用。

复发/难治性大B细胞淋巴瘤目前在治疗上仍存在诸多的挑战，CAR-T作为近年来炙手可热的血液恶性肿瘤治疗手段，能使复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者的缓解率获得极大的改善，但问题在于疗效的持续性难以保证，故CAR-T联合ASCT成为提升复发/难治性大B细胞淋巴瘤的疗效及长期生存的有效策略。CNCT19是国内自主研发的抗CD19 CAR-T，本研究显示CNCT19与ASCT联合时显示出对复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者的显著疗效（CR高达80%）。此外值得注意的是，CNCT19安全性极为良好，无任何患者出现≥2级的CRS，这在CAR-T治疗中实属难能可贵。CNCT19在研究中取得的良好疗效及安全性标志着我国CAR-T研发水平得到了进一步提升，这对于我国实现价格可负担的免疫细胞治疗药品对于患者意义重大。

专家简介

邱录贵教授

主任医师，博士生导师

中国医学科学院/北京协和医学院血液病医院淋巴瘤/多发性骨髓瘤诊疗中心主任

天津市脐带血造血干细胞库主任；南昌大学第一附属医院血液科名誉科主任；

国际骨髓瘤工作组专家委员会成员。中国抗癌协会血液肿瘤专业委会（主任委员）；中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟（副主席）；整合医师协会血液专业委员会（副主任委员）；天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会（主任委员）；中国医药生物技术协会精准医疗分会（常委）；《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委；主持多项国家自然科学基金重点项目，面上项目， 卫生部重大专项，国家支撑计划重点项目和973子项目等；发表论文400余篇，SCI论文100余篇，SCI一区期刊20余篇；多个国际著名期刊BLOOD ADVANCES等编委和审稿专家。

主要研究方向：淋巴肿瘤的分子遗传与发病机制和治疗策略；造血干细胞移植相关基础；干细胞工程。

*合源生物创立于2018年6月，是专注于免疫细胞治疗等创新型药物研发和商业化的生物医药企业，其首个具有中国自主知识产权的CAR-T免疫细胞治疗产品CNCT19细胞注射液，源自中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）的长期技术创新积累，已获得国家药品监督管理局两项新药临床试验许可并已进入到注册临床II期阶段。公司拥有多项发明专利，入选国家科技部国家重点研发计划项目即“科技助力经济2020重点专项项目”。公司已在近日宣布完成由国家级产业基金国投招商领投的4.5亿元人民币新一轮融资，本轮融资资金将用于加速推动具有中国自主知识产权CAR-T产品CNCT19细胞注射液临床转化及商业化进程，以及后续双靶点CAR-T产品、TIL产品等具有国际竞争力免疫细胞产品管线开发。