根据2014年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）所揭示的BOLERO-1/TRIO019 III期试验结果(摘要号S6-01)。相比单用曲妥珠单抗（赫赛汀）+紫杉醇治疗HER-2阳性晚期乳腺癌，一线治疗加入依维莫司未能延缓疾病进展。

　　BOLERO-3试验依维莫司联合曲妥珠单抗和长春瑞滨治疗HER-2阳性晚期乳腺癌，最新数据显示其可改善HR阴性亚组的PFS，于是BOLERO-1/TRIO019 III研究者假设mTOR抑制剂依维莫司活性在HR阴性患者中疗效不同，并将HR阴性亚组的PFS分析作为了次要终点。BOLERO-1/TRIO019 III期试验中，研究者尝试通过联合mTOR抑制剂依维莫司和抗HER2靶向药物来克服HER-2治疗耐药。结果显示依维莫司延长了HR阴性亚组患者的7个月PFS，但是没有统计学意义。对于HER-2受体阳性的晚期乳腺癌患者而言，在每周化疗和靶向治疗方案中增加依维莫司未能显著延长无进展生存期（PFS）。然而，依维莫司治疗的HR阴性患者组观察到疾病无进展生存期获益。虽然结果看似“阴性”，但带来的启示却值得深思。

　　BOLERO-1试验将719例HER-2阳性、局部或转移性晚期乳腺癌患者以2:1的比例随机分配到两组：口服依维莫司（10 mg/天）+紫杉醇+曲妥单抗组（n=480）、安慰剂+紫杉醇+曲妥单抗组(n=239)。并根据以前曲妥单抗的应用情况和内脏转移的情况进行分层。给药直至疾病进展或发生严重毒性。

　　患者于2009~2011年期间入组。基线数据显示，43.3%的患者（n=311）是HR阴性，70.5%的患者有内脏转移，24.9%的患者接受过紫杉类药物治疗，10.8%的患者接受过曲妥珠单抗治疗。患者平均年龄为53岁。主要终点是所有患者的PFS（包括与HR阴性患者亚组）。安全性是次要终点。根据整体研究人群的425例PFS事件进行分析，依维莫司组患者PFS为14.95个月，安慰剂组为14.49个月（HR=0.89；95%CI：0.73-1.08；P=0.1166），两组之间无统计学差异。其中依维莫司组HR阴性患者的PFS为20.27个月，安慰剂组是13.08个月（HR=0.66；95%CI：0.48-0.91；P=0.0049），即依维莫司组延长了7个月PFS，其差异仍然达到预先设定的“统计学有意义”的标准，即P=0.0044。

　　不良事件（AE）与依维莫司先前报道的毒性数据一致，与BOLERO-3报告的不良事件类似。依维莫司组3、4级的毒性事件高于对照组，包括中性粒细胞减少（25% vs 15%）、口腔炎（13% vs 1%）、贫血（10% vs 3%）、和腹泻（9% vs 4%）。依维莫司组的不良事件导致3.6%患者死亡，安慰剂组死亡率为零。与死亡有关的不良事件主要是肺相关的事件，包括肺炎、心跳呼吸骤停。其中只有一例死亡发生在试验开始的前15个月。

　　目前和未来的研究会评估mTOR/PI3K抑制剂联合内分泌治疗、HER-2靶向疗效治疗HER-2阳性、HR阳性晚期乳腺癌。由于依维莫司具有一些显著毒性，考虑到患者的总生存期，依维莫司很难在这类患者的治疗方案中占有一席之地。该研究的亚组数据提示：对于HR阳性患者，可考虑内分泌药物+依维莫司+曲妥珠单抗；而对于HR阴性患者，化疗+依维莫司+曲妥珠单抗有望作为治疗选择之一。