在2021ASCO新辅助指南中，虽然专门设立了“哪些乳腺癌患者适合新辅助系统治疗？”版块进行描述，但是要掌握其“新辅助化疗适宜人群”的全貌，务必要将整个指南的推荐观点系统分析后才会得出。下面我将新版ASCO新辅助指南中涉及“新辅助化疗适宜人群”选择信息的所有推荐观点列出来：

推荐1.1.

新辅助化疗是以下人群的治疗选择：炎性乳腺癌、或在诊断时已处于不可手术切除/局部晚期可通过新辅助治疗实现可切除的患者。（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：强）。

推荐1.2.

肿瘤的组织学、分级、分期以及ER、PR和HER2的表达应常规用于指导临床决策是否进行新辅助化疗。没有足够的证据支持使用其它免疫组化指标、形态学指标（如肿瘤浸润淋巴细胞）或基因检测工具来指导临床决策是否进行新辅助化疗（类型：非正式共识;证据质量：不足；推荐力度：中等）。

推荐1.3.

高危HER2阳性或三阴性乳腺癌（TNBC）患者应该进行新辅助系统治疗，因为这些患者新辅助系统治疗后有肿瘤残留能指导辅助治疗的有关推荐。（类型：基于证据；利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。

推荐1.4.

新辅助系统治疗可以用于减少手术范围（保乳手术和避免腋窝淋巴结清扫术）的目的。新辅助系统治疗方案用化疗联合（如HER2+)或不联合靶向治疗（如HER2-），或内分泌治疗（如果激素受体阳性[HR阳性]）。（类型：基于证据；利大于弊；证据质量：中间；推荐力度：中等）。

推荐1.5.

对于需要延迟手术的患者（例如，制订手术计划需要等待基因检测结果，以便有时间考虑重建方案）或不可避免需要延迟手术的患者，可以先进行新辅助系统治疗。（类型：非正式共识；利大于弊；证据质量：低；推荐力度：中等）。

推荐3.2.

cT1a或cT1bN0的TNBC患者不应常规进行新辅助治疗，除非临床研究。（类型：基于证据;利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。

推荐4.1.

对于任何无需术后病理资料和/或肿瘤特异性基因检测就可以判断需要术后辅助化疗的HR+/HER2-乳腺癌患者，可以将辅助化疗提前到新辅助阶段。（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐力度：中等）。

推荐5.2.

T1a N0和T1b N0的HER2阳性乳腺癌患者不应常规接受新辅助化疗或抗HER2药物治疗，除非参与临床研究。（类型：非正式共识；证据质量：中间；推荐力度：中等）。

关于乳腺癌新辅助化疗的适宜人群一直存在争议，纵观2021ASCO指南全文，系统分析梳理整个涉及到“新辅助化疗适宜人群”信息的有关观点，其新辅助适宜人群可以归纳如下：

1）炎性乳腺癌；

2）局部晚期乳腺癌，尤其是不可手术的局部晚期乳腺癌；

3）降期后可能保乳的乳腺癌；

4）降期可能前哨淋巴结活检的淋巴结阳性乳腺癌；

5）cT＞1cm的三阴、HER2+乳腺癌；

6）手术前能预判术后需要化疗的HR+/HER2-乳腺癌；

7）手术需要延期且需要系统治疗的乳腺癌。

总体而言，2021ASCO新辅助指南的适宜人群有创新、有争议。

我们先谈创新点。新版指南提出了“手术需要延期且需要系统治疗的乳腺癌”也属于新辅助化疗的适宜人群，这在众多指南中未提及，但这一观点的提出，使得新辅助治疗的价值得到进一步拓展：不再只是服务手术本身，还可以服务于手术计划的制订。对疫情还在持续的今天，很有临床指导意义。

其次谈一下变化。该指南提出“新辅助系统治疗可以用于减少手术范围（保乳手术和避免腋窝淋巴结清扫术）的目的”。说明ASCO承认了淋巴结阳性经过新辅助治疗后转阴是可以进行前哨淋巴结活检的。大家要知道，ASCO以前在这一领域是比较保守的。

淋巴结阳性经过新辅助治疗后转阴只要技术上进行控制，如阳性淋巴结放置标记物、双染法、前哨淋巴结检测数目≥3枚（Z1071研究），其假阴性率就可以控制在10%以下（B-32研究的标准）。许多指南，如2019 St. Gallen共识就认可Z1071这一亚组分析结论。

然而，2014 ASCO前哨淋巴结活检指南认为这类人群不宜进行前哨淋巴结活检，需要ALND！而且，在2016年更新指南时仍然没有松口，其关键理由是：假阴性率虽然经过技术改进与限制可以控制在10%以下（B-32研究的标准），但是局部瘤控缺乏安全数据。言外之意就是这些研究因为研究假阴性率，都进行了腋窝廓清，没有仅做前哨不腋窝廓清的腋窝肿瘤安全性数据（B-32研究的随访95个月，仅做前哨淋巴结活检组区域淋巴结复发率0.7%）。但是，从这次指南来看，似乎ASCO在这一领域的态度开始发生了变化，认可这类人群可以进行前哨淋巴结活检。

我们重点来谈一下此指南中关于新辅助适宜人群可能会引发较大争议的地方：1）T＞1cm的三阴、HER2+乳腺癌；2）术前能预判术后需要化疗的HR+/HER2-乳腺癌。

指南中并未明确说“T＞1cm的三阴、HER2+乳腺癌”是乳腺癌新辅助适宜人群，但是指出“cT1a或cT1bN0 TNBC患者不应常规进行新辅助治疗，除非临床研究”。言外之意，cT1cN0（T＞1cm）三阴、HER2+乳腺癌可以进行新辅助治疗。但是在其它我们经常参考的指南，如同样来自美国的NCCN指南、来自国际的St. Gallen共识、来自中国的CSCO-BC指南均一致认为“cT＞2cm（cT2N0及以上）的三阴、HER2+乳腺癌”才是新辅助适宜人群。那么究竟哪一个“cut-off”比较合理呢？

权衡患者新辅助治疗获益/伤害是贯穿整个2021ASCO新辅助指南的一个核心精神。大家都知道，在早期乳腺癌中“治疗不足或过度”都会给患者带来伤害。为了避免新辅助治疗不足或过度，以常用的新辅助化疗为例，其适宜人群特征必须同时具备以下2个条件：1）化疗指征可预判；2）化疗强度可预判。

我们为什么要强调化疗指征可预判？因为不需要化疗的患者打了新辅助化疗会带来严重治疗过度。那么“cT1cN0（T＞1cm）的三阴、HER2+乳腺癌”化疗指征可预判吗？答：可以！

于是，我们再问第二个问题：我们为什么要强调化疗强度可预判？因为不恰当的化疗强度会带来化疗过度或不足，尤其是不足，会将一个可治愈的乳腺癌推向不可治愈的风险是不可接受的。以三阴为例，其化疗方案的强度从弱强度的4AC/4TC到高强度的各种组合的ACT方案。于是，我们再问：“cT1cN0（T＞1cm）的三阴乳腺癌” 你准备设计什么强度的化疗呢？

cN0，在病理学上有2种可能，一种病理学阳性（cN0pN+），另一种是病理学阴性（cN0pN-）。cN0pN+概率各个研究结果不一，我们以SENTINAL研究的35%为例，对于cT1cN0（T＞1cm，例如1.5cm）三阴乳腺癌，如果设计4AC/4TC弱强度方案，那么35% cN0pN+的患者中就会有一部分人治疗不足。因为对于pN+的高风险三阴性乳腺癌，临床实践中ACT方案是标配。

有人会说，对于4AC/4TC方案，我们并不担心35% cN0pN+的患者治疗不足，因为如果术后non-pCR可以用卡培他滨强化。这种考虑具有合理性，但不全面，因为：1）高风险三阴乳腺癌non-pCR人群，你有充分的证据证明“4AC/TC-卡培他滨”优于标准的ACT方案（如4AC-4T）吗？2）那些达到pCR的患者，术后你肯定不会在术后用卡培他滨强化，因为你更缺乏证据。

这种情况下你务必要回答一个问题：一个cN0pN+的高风险三阴乳腺癌既然用4AC/4TC达到pCR，那么用4AC-4T方案会达到pCR吗？几乎可以肯定也可以到达pCR，因为你吃了1个包子就已经饱了，再加上1根油条你不可能不饱。

于是，你需要回答第二个问题：这两种“饱”（pCR）到达你饥饿的时间或程度（远期预后）是一样的吗？答案是肯定不一样，因为pCR并不完全等于iDFS或OS。而根据既往的辅助研究，几乎可以肯定对于cN0pN+三阴乳腺癌，ACT高强度方案的预后要好于低强度4AC/4TC方案。

经过上述分析，你会发现对于cT1cN0（T＞1cm，例如1.5cm）三阴乳腺癌，如果你新辅助化疗方案设计为低强度的4AC/4TC，必然会使cN0pN+的部分人群治疗不足，意味着一个早期乳腺癌会因为你的新辅助化疗策略而变成不可治愈。对于早期乳腺癌，因为“医疗因素”将可治愈而变成不可治愈我想是不可接受的。

有人说，既然cN0pN的状态对于三阴性乳腺癌新辅助治疗而言如此重要，我们能不能在新辅助前做前哨淋巴结活检？答案是不合理。为什么不合理，是因为这样处理会使得35%cN0pN+中的部分患者（达到pCR）完全失去新辅助后仅进行前哨淋巴结活检的机会（SENTINAL研究），还会使得这类人群中未达pCR的患者（阳性淋巴结被你拿掉了，没有经过新辅助化疗的洗礼）失去后续卡培他滨强化治疗的机会（CREAT-X研究）。因此，对于cN0三阴患者新辅助前进行前哨淋巴结活检弊大于利，不适合施行。

正因为我们无法掌握准确的cN0患者真实的pN状态，为了避免因为“医疗因素”将可治愈而变成不可治愈，我们只能对cN0患者设计高强度的ACT方案。但是，这又导致一个新的问题：只能设计高强度的ACT方案，如6TAC或4AC-4T方案，那么就意味65%的患者（cN0pN-）三阴过度治疗。那么，我们用什么来权衡（cN0pN-）使用高强度的ACT方案的“过度”？答案只有一个：这个权衡工具就是cT！因此，实际上，三阴乳腺癌新辅助适宜人群最小肿瘤负荷阈值我们可以放到多小，就是考量你认为cN0pN-的患者多大的“cT”你认为可以接受高强度的ACT方案？

NCCN指南、St. Gallen共识、CSCO-BC指南均一致认为“cT＞2cm”，其本质就是告诉我们：“cT＞2cm”的三阴乳腺癌，假如患者是cN0pN-，新辅助化疗设计高强度的ACT方案即使可能过度，这种过度也是可以接受的。反之，如果“cT＜2cm”，包括cT1c（＞1cm，≤2cm），如果cN0pN-，高强度ACT方案带来的过度治疗是不能被接受的。显然，“cT＞2cm”这个cut-off值能被指南广泛接受，说明是合理的。而今年ASCO提出的“cT＞1cm”估计临床专家很难接受。

同理，上述逻辑同样适用于HER2+乳腺癌新辅助适宜人群肿瘤负荷最低阈值放在“cT＞2cm”这个cut-off值。这里剧透一下，我下篇文章会讨论为什么我不太同意2021ASCO新辅助关于HER2+乳腺癌新辅助方案设计，其中也涉及上述的逻辑链。

下面，我们来谈谈“能预判术后需要化疗的HR+HER2-乳腺癌”这个观点。对于HR+/HER2-乳腺癌进行新辅助化疗，其它指南是慎之又慎。原因就是这个亚型在术前预判化疗指征都很困难，预判合适的化疗强度难上加难。其实这个观点并不新，只是换了一套表述而已。2006年，就有人提出“对于可手术乳腺癌，应该对所有预期有辅助化疗指佂的患者进行新辅助治疗。”（2006年国际乳腺癌新辅助专家共识）。前面已经讨论过，新辅助适宜人群必须同时具备2个条件：1）化疗指征可预判；2）化疗强度可预判。缺一不可，仅强调预判需要化疗是不够的。

就算认可你强调预判需要化疗1个条件就可以进行新辅助，我们静下心来仔细思考一下什么样的 “对于任何无需术后病理资料和/或肿瘤特异性基因检测就可以判断需要术后辅助化疗”的HR+/HER2-乳腺癌患者？

首先我们必须排除局部晚期乳腺癌（T3/4N2-3）HR+/HER2-乳腺癌，因为这类人群与2021ASCO新辅助指南适宜人群的第一条重复。那么就剩下“≤T2/N0-1”的HR+HER2-乳腺癌。这类人群是否化疗是需要依赖术后病理资料的，尤其是淋巴结状态的信息，如果少淋巴结转移或无转移，是需要基因检测工具帮助判断是否化疗的（见TAILORx研究，MINDACT研究）。

其次，即使你可以判断需要化疗，你用什么强度的方案对这个亚型进行新辅助化疗？因为这个亚型的化疗强度强烈依赖于术后的pN分期。

第三，这一亚型不像三阴与HER2+乳腺癌，新辅助后治疗敏感性信息对术后辅助强化没那么重要（CREAT-X研究HR+亚组分析、PENELOPE研究）。所以，针对该亚型，新辅助化疗要慎之又慎。

除了局部晚期（见上第一条）或有降期保乳需求的患者（见上第三条），这个亚型的其他人群进行新辅助化疗还是要保持谨慎态度，即使你觉得你可以预判术后需要辅助化疗。