但在PD-1抑制剂治疗晚期黑色素瘤的里程碑式临床试验中，pembrolizumab的持续使用时间被限制为2年，而nivolumab的使用期限则允许超过2年。目前尚不知道抗PD-1治疗的最佳持续时间，较短的疗程可能与延长2年或更长时间的疗程一样有效。为探究治疗1年停用PD-1抑制剂患者的临床结局，研究者对相关数据进行了回顾。

研究者回顾了2015年1月1日至2018年12月31日在Huntsman癌症中心接受单药PD-1抑制剂治疗的晚期皮肤黑色素瘤患者的数据，以确定连续治疗的一系列患者。纳入标准包括：年龄≥18岁，病理诊断为晚期皮肤黑色素瘤（不可切除的Ⅲ期或Ⅳ期），接受单药抗PD-1治疗1年（＞6个月且＜18个月）。在1年后停止抗PD-1治疗是肿瘤医师和患者在持续治疗反应或疾病稳定的背景下共同决定的。

排除标准包括：被诊断为眼部或黏膜黑色素瘤的患者；在辅助或新辅助治疗中接受抗PD-1治疗，或其他系统治疗联合（例如talimogene，laherparepvec和ipilimumab）联合使用抗PD-1治疗；先前使用PD-1抑制剂进行的任何治疗，临床试验中接受过治疗或由于治疗相关的毒性或进展而终止抗PD-1治疗。

研究者收集的数据包括患者人口统计学数据、中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）、乳酸脱氢酶（LDH）、既往治疗路径、治疗持续时间、突变状态和再治疗特征。收集的疗效数据包括在停用抗PD-1药物时的最佳客观反应（BOR）、无进展生存期（PFS）和总生存（OS）。根据RECIST V.1.1的最佳客观反应（BOR），分析治疗终止的PFS和再治疗特征。

研究结果

在480例接受PD-1抑制剂治疗的患者中，52例符合入选标准。从第一剂到最后一剂的中位治疗时间为11.1个月（95%CI：10.5～11.4）。BOR完全缓解13例（25%），部分缓解28例（53.8%），病情稳定11例（21.2%）。停止治疗后中位随访20.5个月（范围3～49.2），39例（75%）患者没有疾病进展，而13例（25%）出现进展（中位PFS 3.9个月，范围0.7～30.9）。

多变量分析表明，更年轻的患者、有脑转移史和停用抗PD-1时乳酸脱氢酶较高的患者与复发相关。复发性黑色素瘤患者后续接受了局部治疗、抗PD-1治疗和BRAF-MEK抑制剂治疗。数据截止时，除1例患者外，所有患者均存活。

△单因素和多因素分析评估与黑素瘤复发相关的潜在预测因素

研究结论

在这个大型的现实世界的观察队列研究中，大多数转移性黑色素瘤患者在接受抗PD-1治疗1年后，在长期随访中没有进展。即使在影像学上有残留疾病的患者，疾病进展的风险也很低。经过前瞻性验证，1年选择性停用PD-1可能会减少经济和免疫治疗相关的毒性，而不会降低治疗结果。

讨论

抗PD-1治疗对晚期黑色素瘤非常有效。然而，最佳治疗时间尚未确定。无限期地持续的免疫治疗使患者易产生免疫毒性和经济负担，并影响他们的生活质量。此外，大约10%接受抗PD-1治疗的患者出现了3级或更高的治疗相关毒性。这些毒性发生在不同的时期，皮肤毒性如皮疹、瘙痒和结肠炎在治疗过程中较早出现（8周内），其他相关毒性如急性间质性肾炎则在较晚出现（3～12个月）。甚至在PD-1治疗多年后仍有延迟免疫等相关不良事件的报道。因此，减少PD-1治疗时间而不影响疗效，且将对这些患者的生活质量和财务健康产生巨大影响。

此项研究为一项较大的真实世界研究，提出了在临床试验之外接受抗PD-1治疗并在疾病稳定和无免疫毒性的情况下在1年后中止治疗的决策。研究者通过对基线人口统计数据和临床变量进行多变量分析，评估它们与疾病进展的关系。结果表明，更年轻的患者、有脑转移史和停用抗PD-1时乳酸脱氢酶较高的患者与复发相关。

研究者表示，这些发现一点也不出乎意料。在临床前携带黑色素瘤的小鼠模型中，发现年轻小鼠的肿瘤比年长小鼠对抗PD-1抑制更有抗性。这是由于年轻小鼠体内调节性T细胞数量显著增加所致。在一项由538名晚期黑色素瘤患者组成的多机构队列研究中，随着患者年龄的增长，抗PD-1治疗进展的几率降低了13%。在另一项涉及11944名晚期黑色素瘤患者的研究中，年龄较大（60岁）的患者与年龄较小的患者相比，免疫疗法获益更多，多变量Cox比例风险分析和倾向评分加权多变量分析都证明了这一点。类似的基于年龄的免疫治疗获益差异在其他研究中没有被观察到。

LDH升高是高肿瘤负荷的替代标志物，也是预后不良的独立预测因子。同样，脑转移是已知的预后不良指标，历史中位OS为11.2周。在无症状脑转移患者中，ipilimumab和nivolumab联合治疗和BRAF-MEK抑制剂的颅内应答率在55%～58%之间，而在有症状脑损伤和单药抗PD-1治疗的患者中，应答率较低。

此项研究为转移性黑色素瘤患者在1年内早期停止抗PD-1治疗的可行性提供了初步证据。年龄较小、脑转移和停用PD-1后LDH较高的患者在早期停用抗PD-1治疗后可能有更高的复发风险，因此可能不是1年内停止抗PD-1治疗的理想候选人。STOP-GAP（NCT02821013）和DANTE（ISRCTN15837212）这两项随机临床试验，正在评估最佳抗PD-1治疗时间和再挑战晚期黑色素瘤治疗的作用。但是，关于肿瘤和免疫生物标记物，循环肿瘤DNA和正电子发射断层扫描计算机断层扫描成像的作用，还需要进一步研究，以帮助较短治疗时间内接受个体化治疗患者的治疗选择。