在Ⅰb期KEYNOTE-012研究中，对接受PD-L1阳性转移性三阴性乳腺癌的治疗，pembrolizumab的客观缓解率为18.5%（95%CI 6.3～38.1），6个月无进展生存率为24.4%，12个月总生存率为43.1%，且安全性可控。在2期KEYNOTE-086研究中，pembrolizumab对既往接受治疗的转移性三阴性乳腺癌患者的客观缓解率为5.3% （95%CI：2.7～9 9），6个月无进展生存率（PFS）为14.9%，12个月总生存率为39.8%。KEYNOTE-119研究的目的是评估pembrolizumab单药治疗和单药化疗对既往接受治疗的转移性三阴性乳腺癌患者的疗效。

△图1：研究剖面图

KEYNOTE-119是一项随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，在31个国家的150个医疗中心（学术医疗中心、社区癌症中心和社区医院）进行。入组患者年龄≥18岁，均为经中心确认的转移性三阴性乳腺癌，ECOG评分为0或1。这些患者先前曾接受过一到两次系统治疗，在最近的治疗中有疾病进展的记录；在新辅助治疗、辅助治疗或转移性治疗中接受过蒽环类或紫杉类治疗。

患者被（1：1）随机分配至pembrolizumab组和化疗组。以每3周一次的方式静脉注射pembrolizumab 200 mg，共35个周期（pembrolizumab组），或者根据研究者的选择卡培他滨，艾立布林，吉西他滨或长春瑞滨单药化疗（每组上限为人数的60%；化疗组）。根据PD-L1肿瘤状态：阳性[联合阳性评分（CPS≥1）]vs 阴性（CPS＜1）以及既往新诊断或辅助治疗史与新发转移病史进行初步分层。主要终点为PD-L1 CPS≥1，≥10的患者及所有患者的OS。次要终点为PD-L1 CPS≥1，≥10的患者及所有患者的无进展生存期（PFS），ORR和反应持续时间（DoR）。

2015年11月25日到2017年4月11日间，共对1098名参与者进行了评估，最终分析的数据截止日期是2019年4月11日。622名（57%）参与者被随机分配接受pembrolizumab组（312[50%]）或化疗组（310[50%]），pembrolizumab组中位随访时间为31.4个月（IQR：27.8～34.4），化疗组为31.5个月（IQR：27.8～34.6）。总体而言，405名（65%）参与者的PD-L1 CPS≥1，194名（31%）参与者PD-L1 CPS≥10，109名（18%）参与者PD-L1 CPS≥20。

• PD-L1 CPS≥1

pembrolizumab组的中位总生存为10.7个月（95%CI：9.3～12.5），化疗组为10.2个月（95%CI：7.9～12.6）（HR=0.86；95%CI：0.69～1.06]；P=0.073）。

• PD-L1 CPS≥10

pembrolizumab组中位总生存为12.7个月（95%CI：9.9～16.3），化疗组为11.6个月（95%CI：8.3～13.7）（HR=0.78；95%CI：0.57～1.06；P=0.057）。

• 总人群

在总体人群中，pembrolizumab组的中位总生存期为9.9个月（95%CI：8.3～11.4），化疗组为10.8个月（95%CI：9.1～12.6）（HR=0.97；95%CI：0.82～1.15）。与pembrolizumab组相比，化疗对总生存的影响似乎与肿瘤PD-L1表达无关（图3）。

对PD-L1 CPS≥20的参与者总生存期的探索性事后分析发现，pembrolizumab组57人中有40人（70%）死亡，化疗组52人中有48人（92%）死亡。pembrolizumab组的中位总生存期为14.9个月（95%CI：10.7～19.8），化疗组为12.5个月（95%CI：7.3～15.4）（HR=0.58 95%CI：0.38～0.88）（图2D）。

△图2：K-M估计的总生存率（A：PD-L1 CPS≥10的参与者。B：PD-L1 CPS≥1的参与者。C：意向治疗人群。D：PD-L1 CPS≥20的参与者。）

△图3：Kaplan-Meier对pembrolizumab（A）组和化疗（B）组PD-L1 CPS总生存率的估计

在ITT人群中，pembrolizumab组有272例无进展生存事件，化疗组有207例。两组间的中位无进展生存期相似。pembrolizumab治疗的无进展生存与PD-L1 CPS相关。

在ITT人群中，两组之间的客观缓解率相似。

• PD-L1 CPS≥1

pembrolizumab组vs.化疗组：25（12%）/203 vs. 19（9%）/202。

• PD-L1 CPS≥10

pembrolizumab组vs.化疗组：17（18%）/96 vs. 9（9%）/98。

探索性分析发现，在PD-L1 CPS≥20中，两组患者ORR分别为：15（26%）/57 vs. 6（12%）/52。

在ITT人群中，治疗组间的中位缓解持续时间也相似。pembrolizumab的缓解持续时间与PD-L1 CPS相关。

不良反应：两组患者中最常见的3-4级治疗相关不良事件为贫血（pembrolizumab组3例[1%]患者，化疗组10例[3%]）、白细胞减少（pembrolizumab组1例[<1%]患者，化疗组14例[5%]）、中性粒细胞计数减少（pembrolizumab组1例[<1%]患者，化疗组29例[10%]）和中性粒细胞减少（pembrolizumab组0例，化疗组39例[13%]）。pembrolizumab组61例（20%），化疗组58例（20%）出现严重不良反应。601名受试者中有3名（＜1%）出现导致死亡的治疗相关不良事件（pembrolizumab组有1名[＜1%]死于循环衰竭；化疗组有2名[＜1%]，1名[＜1%]死于全血细胞减少和败血症，1名[＜1%]死于血胸）。

该研究结果显示，与化疗相比，pembrolizumab并不能显著改善之前接受过治疗的转移性三阴性乳腺癌患者的总生存率。

尽管与化疗相比，pembrolizumab单药治疗并没有显著提高患者的总生存率，但这些研究结果表明，对于肿瘤PD-L1表达较高的转移性三阴性乳腺癌患者，pembrolizumab作为二线或三线治疗的疗效有所提高。尽管该结果被认为是假设的结果，但对于CPS≥20患者的探索性事后亚组分析发现，更高的PD-L1临界值的前瞻性评估可能是有价值的。这些结果与其他研究中使用pembrolizumab单药治疗转移性三阴性乳腺癌的结果一致。相比之下，化疗的疗效与肿瘤PD-L1的表达无关。

综上所述，这些发现可能为未来pembrolizumab单药治疗特定亚群患者（特别是PD-L1富集肿瘤患者）的研究提供信息，并为转移性三阴性乳腺癌患者的联合治疗提供信息。

参考文献：

Winer， Eric P et al. “Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-119): a randomised， open-label， phase 3 trial.” The Lancet. Oncology， S1470-2045(20)30754-3. 4 Mar. 2021， doi:10.1016/S1470-2045(20)30754-3