研究背景：CDK4/6已被证实在细胞增殖中起着至关重要的作用，尤其在ER阳性的乳腺癌中经常出现失调。迄今为止，已有三种口服可生物利用的CDK4/6抑制剂palbociclib，ribociclib和abemaciclib获得批准上市，与芳香化酶抑制剂（AI）或氟维司群联合或单药治疗ER+/HER2-ABC。FCN-437c是第二代口服CDK4 / 6抑制剂，在体内模型中联合AI或氟维司群具有高效的抗肿瘤活性，良好的药代动力学（PK）特性和脑渗透性，以及可耐受的毒性。

研究方法：本研究为开放、首次人体Ⅰ期试验，旨在评估FCN-437c单药在标准治疗失败的晚期乳腺癌患者（Ia期）以及联合来曲唑治疗一线晚期乳腺癌患者（Ib期）的安全性、最大耐受剂量（MTD）、药代动力学特性和抗肿瘤活性。在本摘要中，我们展示1a期研究结果。本研究遵循常规的3+3研究设计进行剂量爬坡试验，起始剂量为50 mg。给药3周后停药1周，28天为一周期。从2019年2月13日到2020年4月15日招募了17位患者，分别进入不同剂量组：50mg（n=3），100mg（n=3），200mg（n=3），300mg（n=6）和450mg（n=2）。

研究结果：截止至2020年8月10日，一共有17例患者参加了1a期临床研究。其中，曾接受内分泌治疗和化疗的患者分别为16例（94.1％）和13例（76.5％）。450 mg剂量组中的两例患者发生了DLT事件，分别为4级血小板减少症和4级中性粒细胞减少症，在其他剂量水平上均未观察到DLT。出现次数最多的是血液学TEAE：白细胞减少症（16/17，94.1％），中性粒细胞减少症（15/17，88.2％），贫血（11/17，64.7％）和血小板减少症（8/17，47.1%）。主要3-4级TEAE为中性粒细胞减少症和白细胞减少症，分别发生于11例（64.7％）和8例（47.1％）例患者中。

在连续给药50mg到200mg剂量水平中，暴露量（Cmax，AUC0-∞，AUC0-24，Cav-ss 24h）基本与给药量成比例增加。在连续给药200 mg到450 mg剂量水平，暴露量有饱和趋势。FCN-437c单药治疗的MTD确定为300 mg，根据安全性和PK数据将RP2D确定为200 mg。在15例可评估患者中有9例（60.0％）疾病稳定，但未观察到疗效。由于随访时间短，PFS和OS的数据尚未成熟。

研究结论：FCN-437c安全性良好，毒性可耐受。目前FCN-437c在200 mg剂量水平与来曲唑或氟维司群联合治疗初治或复发/难治的ER + HER2-ABC患者的Ⅱ期临床试验正在进行中。

FCN-437c研发情况及研发计划

FCN-437c是一种口服、强效、高选择性、全新结构的CDK4/6 抑制剂，其作用机制在于通过选择性抑制CDK4/6-Cyclin D 二聚体激酶活性，阻碍Rb的磷酸化，阻断细胞从G1期进入S期，使细胞周期停滞于G1期，从而抑制肿瘤细胞的增殖。体内外试验结果证明，在乳腺癌细胞株MCF7等及人乳腺癌MCF7裸小鼠皮下移植瘤模型等中，FCN-437c联合芳香化酶抑制剂或氟维司群具有高效的抗肿瘤活性，与palbociclib和ribociclib相当或更优。FCN-437c具有良好的药代动力学（PK）特性和血脑屏障的渗透性。

目前已经有3项临床研究开展，包括在美国晚期实体瘤患者中开展的1期临床研究FCN-437c-001，中国1期研究AH150201和2期研究AH150202。本次AACR发表是基于AH150201研究的1a期数据，这是一项多中心、开放、单臂剂量探索和剂量扩展的临床研究：评价FCN-437c在ER+、HER2-的晚期乳腺癌女性患者中，单药或联合来曲唑的安全性、耐受性、药代动力学特征、及其抗肿瘤活性。

这个研究在剂量爬坡阶段共入组无标准治疗的复发难治的HR+HER2-晚期乳腺癌17例，采用常规的3+3的剂量爬坡原则，50mg作为起始剂量，最高爬至450mg，采用连续口服治疗3周，休息1周，28天一个周期的给药方式，最终200mg定为2期推荐剂量。整体安全性良好，易管理，主要毒性为骨髓抑制，白细胞减少和中性粒细胞减少是最主要的不良反应，但截至目前未合并发热或感染等不良反应报告，通过支持治疗或短暂停药后可恢复。非血液毒性轻微，绝大多数为1-2级，无3级及以上的QT间期延长、转氨酶升高、腹泻等不良发应报告。其中15例患者已经获得了疗效评估的数据，这些均为高度经治的患者，FCN437单药治疗的疾病控制率达到了60%，由于随访时间短，PFS和OS的数据尚未成熟。

2020年已经开始了对FCN-437c联合来曲唑/氟维司群治疗初治和复发的ER+/HER2-的晚期乳腺癌的探索，初步疗效数据积极，计划于今年下半年开始启动3期临床研究，希望为晚期的乳腺癌患者提供新的治疗选择。

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